Retatrutide 5 mg

Wat is retatrutid?

Retatrutide (ontwikkelingsaanduiding LY3437943) is een synthetisch peptide en een van de meest innovatieve moleculen in de moderne metabolische farmacologie. De stof is een zogenaamde triagonist – een enkel molecuul dat tegelijkertijd drie verschillende G-eiwit-gekoppelde receptoren activeert: de GLP-1-receptor, de GIP-receptor (gastrische remmende polypeptide / glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptide) en de glucagonreceptor. Het ontwerp is een structurele evolutie van de enkele agonisten semaglutide en liraglutide en van de dubbele agonist tirzepatid, en heeft tot doel het anabole en thermogene effect van glucagonreceptoractivering te combineren met de reeds gevestigde anorexigenische en Insulinotrope effecten van GLP-1- en GIP-agonisme.

Retatrutide is ontwikkeld door Eli Lilly en bestaat uit een peptideketen van 39 aminozuren, gemodificeerd met een C20-vetzuurzijketen die zich bindt aan serumalbumine en de plasmahalfwaardetijd verlengt tot ongeveer zes dagen. Het molecuul bevindt zich in fase 3-ontwikkeling in het TRIUMPH-programma voor de indicaties obesitas (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3), diabetes type 2 (TRIUMPH-DM) en cardiovasculaire uitkomsten (TRIUMPH-OUTCOMES). Op de datum van deze samenstelling is retatrutid bij geen enkele farmaceutische autoriteit geregistreerd en heeft het geen formeel goedgekeurde indicatie.

Fase 2-gegevens gepubliceerd in 2023 in de New England Journal of Medicine lieten een gewichtsvermindering zien van maximaal 24 procent bij de hoogste onderzochte dosis van 12 mg na 48 weken, de sterkste resultaten die tot nu toe zijn gerapporteerd voor elke farmacologische behandeling van obesitas. Presentatie 5 mg komt overeen met een van de doses die in klinische onderzoeken zijn onderzocht.

Hoe werkt retatrutid?

Retatrutide oefent zijn effect uit via de gelijktijdige activering van drie receptoren, die allemaal aan G-eiwit zijn gekoppeld, en via het Gs-eiwit een verhoogde intracellulaire cAMP veroorzaken. De activering van de GLP-1-receptor veroorzaakt glucose-afhankelijke insulinesecretie uit de bètacellen, onderdrukt de glucagonsecretie uit de alfacellen, vertraagt ​​de maaglediging en bemiddelt verzadigingssignalen in de hypothalamus en de hersenstam. Activering van de GIP-receptor verbetert de glucose-afhankelijke insulinesecretie en er is aangetoond dat het het vetweefselmetabolisme en de centrale eetlustregulatie op een complementaire manier beïnvloedt.

De derde component – ​​activering van de glucagonreceptor – is wat retatrutide het duidelijkst onderscheidt van eerdere incretinegeneesmiddelen. Activering van de glucagonreceptor in de lever stimuleert de gluconeogenese en vetoxidatie, terwijl het energiemetabolisme wordt verhoogd. In thermogene weefsels, vooral bruin en beige vet, verhoogt glucagon het basale metabolisme via opregulatie van UCP1-expressie. De paradoxale combinatie van glucagon-agonisme en GLP-1-agonisme wordt gecompenseerd door GLP-1-activering die de hyperglycemische neigingen tegengaat die alleen activering van de glucagonreceptor zou veroorzaken - het nettoresultaat is een verbeterde glucosehomeostase ondanks de glucagoncomponent.

Het dubbele effect op de energie-inname (verminderde eetlust) en het energieverbruik (verhoogde thermogenese) zorgt in preklinisch en klinisch onderzoek voor een groter gewichtsverlies dan met enkele of dubbele agonisten wordt bereikt. De halfwaardetijd van ongeveer zes dagen maakt wekelijkse toediening mogelijk.

Wat kan retatrutide mogelijk beïnvloeden?

In gepubliceerde fase 1- en fase 2-onderzoeken, evenals in preklinisch onderzoek, keren verschillende fysiologische systemen terug waarbij retatrutide een duidelijke indruk achterlaat:

• Lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling — scherpe vermindering van de vetmassa en het totale lichaamsgewicht; Fase 2-resultaten lieten een gewichtsvermindering van 24 procent zien bij de hoogste dosis na 48 weken.

• Energiemetabolisme en thermogenese — activering van de glucagonreceptor verhoogt het basale metabolisme via UCP1-gemedieerde thermogenese in bruin en beige vet.

• Regulering van de eetlust en verzadiging – centrale invloed in de hypothalamus en hersenstam vermindert de eetlust, vertraagt de maaglediging en verlengt het gevoel van verzadiging.

• Glucosehomeostase — verlaagde niveaus van HbA1c, nuchtere glucose en postprandiale glucose via glucose-afhankelijke insulinesecretie en verzwakte glucagonsecretie via de alfacellen; het resultaat is een verbeterde glucoseregulatie ondanks de glucagoncomponent.

• Lipidenmetabolisme en hepatische steatose – verlaagde niveaus van triglyceriden en LDL en verminderde afzetting van levervet in verkennende analyses.

• Cardiovasculaire markers – in fase 2 zijn een verlaagde bloeddruk en verbeterde biomarkers voor ontsteking waargenomen.

Mogelijke bijwerkingen van retatrutide

Aangezien retatrutide zich in fase 3-ontwikkeling bevindt en niet als geneesmiddel is geregistreerd, is het veiligheidsprofiel momenteel beperkt tot gegevens uit fase 1- en fase 2-onderzoeken en lopende fase 3-onderzoeken. De veiligheid op lange termijn bij mensen is onvolledig gekarakteriseerd en er ontbreekt postmarketingervaring. Het onderstaande profiel is gebaseerd op gepubliceerde onderzoeksresultaten en op wat kan worden verwacht gezien de gevestigde veiligheidsprofielen van GLP-1- en GIP-receptoragonisten en op preklinisch onderzoek naar de glucagoncomponent.

• Gastro-intestinaal – misselijkheid, braken, diarree, constipatie en buikpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen in gepubliceerde onderzoeken. De symptomen zijn doorgaans het meest uitgesproken tijdens de optitratiefase en verdwijnen na verloop van tijd.

• Pancreatitis — acute pancreatitis is een bekend observandum voor geneesmiddelen op basis van incretine; langetermijngegevens voor retatrutide ontbreken, maar er wordt aangenomen dat het risico van dezelfde orde van grootte is als bij GLP-1- en GIP-agonisten.

• Galblaas en galwegen – cholelithiasis en cholecystitis treden op bij snel gewichtsverlies en zijn gemeld in fase 2.

• Schildklier C-cellen – in dierstudies met GLP-1-agonisten is medullaire schildklierkanker waargenomen bij ratten; hetzelfde observandum geldt voor retatrutid en de menselijke relevantie is niet vastgesteld.

• Hartslag - er is enige toename van de hartslag in rust gedocumenteerd, een bevinding die bekend is bij andere op incretine gebaseerde medicijnen.

• Hypoglykemie — het risico is laag bij monotherapie, maar neemt toe in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten.

• Lokale reacties — roodheid, jeuk en huidreacties op de injectieplaats.

• Uitdroging en nierfunctie: ernstige gastro-intestinale bijwerkingen kunnen uitdroging en, in zeldzame gevallen, acuut nierletsel veroorzaken.

Het algehele veiligheidsbeeld van retatrutide is op de datum van deze compilatie onvolledig gekarakteriseerd, omdat het molecuul zich in fase 3-ontwikkeling bevindt. Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn bij mensen zullen worden vastgesteld aan de hand van resultaten van het TRIUMPH-programma en mogelijke daaropvolgende postmarketingrapportage. Voorlopig moet het risicobeeld worden geïnterpreteerd in het licht van de beperkte menselijke gegevens.