Retatrutide 20 mg

Wat is retatrutid?

Retatrutide (ontwikkelingsaanduiding LY3437943) is een synthetisch peptide en een van de meest innovatieve moleculen in de moderne metabolische farmacologie. Het is een triagonist – een enkele stof die tegelijkertijd drie verschillende G-eiwit-gekoppelde receptoren activeert: de GLP-1-receptor, de GIP-receptor (gastrische remmende polypeptide / glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptide) en de glucagonreceptor. Het molecuul wordt ontwikkeld door Eli Lilly en vertegenwoordigt een structurele ontwikkeling van de afzonderlijke agonisten semaglutide en liraglutide en van de dubbele agonist tirzepatid.

De stof bestaat uit een peptideketen van 39 aminozuren, gemodificeerd met een C20-vetzuurzijketen die zich bindt aan serumalbumine en de plasmahalfwaardetijd verlengt tot ongeveer zes dagen – wekelijkse toediening is dus mogelijk. Retatrutide wordt ontwikkeld in het fase 3 TRIUMPH-programma voor obesitas, diabetes type 2 en cardiovasculaire uitkomsten. Op de datum van deze samenstelling is retatrutid bij geen enkele farmaceutische autoriteit geregistreerd en heeft het geen formeel goedgekeurde indicatie.

In het fase 2-programma, waarvan de resultaten in 2023 werden gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, werden doses tussen 1 mg en 12 mg per week getest. De hoogste dosis van 12 mg liet een gewichtsvermindering zien van maximaal 24 procent na 48 weken, een van de sterkste resultaten die zijn gerapporteerd voor elke farmacologische behandeling van obesitas. Presentatie 20 mg ligt boven de hoogste dosis die formeel is onderzocht in gepubliceerde fase 2-gegevens. Het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel voor doses boven 12 mg is daarom onvolledig gekarakteriseerd en grotendeels gebaseerd op extrapolatie vanuit lagere dosisbereiken.

Hoe werkt retatrutid?

Retatrutide oefent zijn effect uit via de gelijktijdige activering van drie receptoren, die allemaal aan G-eiwit zijn gekoppeld, en via het Gs-eiwit een verhoogde intracellulaire cAMP veroorzaken. Activering van de GLP-1-receptor veroorzaakt glucose-afhankelijke insulinesecretie uit de bètacellen, onderdrukt de glucagonsecretie uit de alfacellen, vertraagt ​​de maaglediging en bemiddelt verzadigingssignalen in de hypothalamus en de hersenstam. Activering van de GIP-receptor verbetert de glucose-afhankelijke insulinesecretie en beïnvloedt het vetweefselmetabolisme en de centrale eetlustregulatie op een complementaire manier.

Het derde bestanddeel – activering van de glucagonreceptor – is het meest onderscheidende kenmerk. Activering van de glucagonreceptor in de lever stimuleert de gluconeogenese en vetoxidatie, terwijl het energiemetabolisme wordt verhoogd. In bruin en beige vet verhoogt glucagon het basale metabolisme via opregulatie van UCP1-expressie. De paradoxale combinatie wordt gecompenseerd door GLP-1-activering die de hyperglycemische neiging van de glucagoncomponent tegengaat – het netto resultaat is een verbeterde glucosehomeostase.

Bij de hoogste doses die in fase 2 zijn onderzocht, overheersen gastro-intestinale bijwerkingen en dosisafhankelijke verzadigingseffecten. Bij doses boven de 12 mg, wat boven het onderzochte bereik ligt, is het redelijk om aan te nemen dat de effecten op het maag-darmkanaal en het centrale zenuwstelsel meer uitgesproken zijn – maar formele documentatie uit gecontroleerde onderzoeken bij mensen op deze niveaus ontbreekt in de gepubliceerde literatuur. De halfwaardetijd van ongeveer zes dagen is dosisonafhankelijk en maakt wekelijkse toediening mogelijk.

Wat kan retatrutide mogelijk beïnvloeden?

In gepubliceerde fase 1- en fase 2-onderzoeken, evenals in preklinisch onderzoek, keren verschillende fysiologische systemen terug waarbij retatrutide een duidelijke indruk achterlaat. De effectgrootte is dosisafhankelijk en vertoont een continue curve binnen het onderzochte dosisbereik:

• Lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling — scherpe vermindering van de vetmassa en het totale lichaamsgewicht; Fase 2-resultaten lieten een gewichtsvermindering van 24 procent zien bij de hoogste onderzochte dosis van 12 mg na 48 weken.

• Energiemetabolisme en thermogenese — activering van de glucagonreceptor verhoogt het basale metabolisme via UCP1-gemedieerde thermogenese in bruin en beige vet.

• Regulering van de eetlust en verzadiging – centrale invloed in de hypothalamus en hersenstam vermindert de eetlust, vertraagt de maaglediging en verlengt het gevoel van verzadiging.

• Glucosehomeostase — verlaagde niveaus van HbA1c, nuchtere glucose en postprandiale glucose via glucose-afhankelijke insulinesecretie en verzwakte glucagonsecretie via de alfacellen.

• Lipidenmetabolisme en hepatische steatose – verlaagde niveaus van triglyceriden en LDL en verminderde afzetting van levervet in verkennende analyses.

• Cardiovasculaire markers – in fase 2 zijn een verlaagde bloeddruk en verbeterde biomarkers voor ontsteking waargenomen.

Mogelijke bijwerkingen van retatrutide

Aangezien retatrutide zich in fase 3-ontwikkeling bevindt en niet als geneesmiddel is geregistreerd, is het veiligheidsprofiel momenteel beperkt tot gegevens uit fase 1- en fase 2-onderzoeken en lopende fase 3-onderzoeken. De veiligheid op lange termijn bij mensen is onvolledig gekarakteriseerd en er ontbreekt postmarketingervaring. Voor doses boven het formeel onderzochte bereik (≥12 mg) zijn de veiligheidsgegevens bijzonder beperkt. Het onderstaande profiel is gebaseerd op gepubliceerde onderzoeksresultaten en op de vastgestelde veiligheidsprofielen van GLP-1- en GIP-receptoragonisten, evenals op preklinisch onderzoek naar de glucagoncomponent.

• Gastro-intestinaal – misselijkheid, braken, diarree, constipatie en buikpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen en zijn dosisafhankelijk. Bij hoge doses kunnen de symptomen duidelijker en langduriger zijn.

• Pancreatitis — acute pancreatitis is een bekend observandum voor geneesmiddelen op basis van incretine; langetermijngegevens voor retatrutide ontbreken, maar er wordt aangenomen dat het risico van dezelfde orde van grootte is als bij andere agonisten in deze klasse.

• Galblaas en galwegen – cholelithiasis en cholecystitis treden op bij snel gewichtsverlies en zijn gemeld in fase 2.

• Schildklier C-cellen – in dierstudies met GLP-1-agonisten is medullaire schildklierkanker waargenomen bij ratten; hetzelfde observandum geldt voor retatrutid en de menselijke relevantie is niet vastgesteld.

• Hartslag - er is enige toename van de hartslag in rust gedocumenteerd, een effect dat bekend is van andere op incretine gebaseerde geneesmiddelen en dat bij hoge doses mogelijk meer merkbaar is.

• Hypoglykemie — het risico is laag bij monotherapie, maar neemt toe in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten.

• Lokale reacties — roodheid, jeuk en huidreacties op de injectieplaats.

• Uitdroging en nierfunctie — ernstige gastro-intestinale bijwerkingen kunnen uitdroging veroorzaken en, in zeldzame gevallen, acuut nierfalen, een risico dat toeneemt met de dosis.

Het algehele veiligheidsbeeld van retatrutide is op de datum van deze compilatie onvolledig gekarakteriseerd, omdat het molecuul zich in fase 3-ontwikkeling bevindt. Voor doses boven het onderzochte bereik is de onzekerheid zelfs nog groter. Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn bij mensen zullen worden vastgesteld aan de hand van resultaten van het TRIUMPH-programma en mogelijke daaropvolgende postmarketingrapportage. Voorlopig moet het risicobeeld worden geïnterpreteerd in het licht van de beperkte menselijke gegevens.