Retatrutide 10 mg

Wat is retatrutid?

Retatrutide (ontwikkelingsaanduiding LY3437943) is een synthetisch peptide dat behoort tot een geheel nieuwe klasse van metabolische geneesmiddelen – de zogenaamde triagonisten. De stof activeert tegelijkertijd drie verschillende G-eiwit-gekoppelde receptoren: de GLP-1-receptor, de GIP-receptor (gastrische remmende polypeptide / glucose-afhankelijke insulinetrope polypeptide) en de glucagonreceptor. De structuur is gebaseerd op de principes van tirzepatid, maar met de toevoeging van een derde agonistische component die het molecuul duidelijke farmacologische eigenschappen geeft op het gebied van het energiemetabolisme.

Het molecuul wordt ontwikkeld door Eli Lilly en bestaat uit een peptideketen van 39 aminozuren, gemodificeerd met een C20-vetzuurzijketen. Deze zijketen bindt zich aan serumalbumine en verlengt de plasmahalfwaardetijd tot ongeveer zes dagen, waardoor wekelijkse toediening mogelijk is. Retatrutide wordt ontwikkeld in het fase 3-programma TRIUMPH voor de indicaties zwaarlijvigheid, diabetes type 2 en cardiovasculaire uitkomsten. Op de datum van deze compilatie is de stof bij geen enkele farmaceutische autoriteit geregistreerd en ontbreekt er een formeel goedgekeurde indicatie.

Presentatie 10 mg komt overeen met een van de gemiddelde doses die zijn onderzocht in lopende klinische onderzoeken en ligt boven de initiële optitratiedoses, maar onder het hoogste onderzochte dosisniveau. In het fase 2-programma lagen de geteste doses tussen 1 mg en 12 mg per week, met een stapsgewijze optitratie vanaf een lage startdosis om gastro-intestinale bijwerkingen tijdens de beginfase te verminderen. Fase 2-gegevens gepubliceerd in 2023 in de New England Journal of Medicine lieten een gewichtsvermindering zien van wel 24 procent bij de hoogste dosis na 48 weken – een van de sterkste resultaten die zijn gerapporteerd voor elke farmacologische behandeling van obesitas.

Hoe werkt retatrutid?

Retatrutide oefent zijn effect uit via de gelijktijdige activering van drie receptoren, die allemaal aan G-eiwit zijn gekoppeld, en via het Gs-eiwit een verhoogde intracellulaire cAMP veroorzaken. Activering van de GLP-1-receptor veroorzaakt glucose-afhankelijke insulinesecretie uit de bètacellen, onderdrukt de glucagonsecretie uit de alfacellen, vertraagt ​​de maaglediging en bemiddelt verzadigingssignalen in de hypothalamus en de hersenstam. Activering van de GIP-receptor verbetert de insulinesecretie en beïnvloedt het vetweefselmetabolisme en de centrale eetlustregulatie op een complementaire manier.

Het derde bestanddeel – activering van de glucagonreceptor – is het meest onderscheidende kenmerk. Activering van de glucagonreceptor in de lever stimuleert de gluconeogenese en vetoxidatie, terwijl het energiemetabolisme wordt verhoogd. In thermogene weefsels, vooral bruin en beige vet, verhoogt glucagon het basale metabolisme via opregulatie van UCP1-expressie. De paradoxale combinatie van glucagon-agonisme en GLP-1-agonisme wordt gecompenseerd door GLP-1-activering die de hyperglycemische neigingen tegengaat die alleen activering van de glucagonreceptor zou veroorzaken - het nettoresultaat is een verbeterde glucosehomeostase ondanks de glucagoncomponent.

Het dubbele effect op de energie-inname (verminderde eetlust) en het energieverbruik (verhoogde thermogenese) onderscheidt retatrutide mechanistisch van enkele en dubbele agonisten. Bij gemiddelde doses in het bereik van 10 mg is het effect op het gewicht en de glucosespiegel vergelijkbaar met dat van de hoogste doses tirzepatide, en er wordt een extra effect bereikt bij de hoogste onderzochte doses retatrutide. De halfwaardetijd van ongeveer zes dagen maakt wekelijkse toediening mogelijk.

Wat kan retatrutide mogelijk beïnvloeden?

In gepubliceerde fase 1- en fase 2-onderzoeken, evenals in preklinisch onderzoek, keren verschillende fysiologische systemen terug waarbij retatrutide een duidelijke indruk achterlaat:

• Lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling — scherpe vermindering van de vetmassa en het totale lichaamsgewicht; de fase 2-resultaten lieten een dosisafhankelijke gewichtsvermindering zien van maximaal 24 procent na 48 weken.

• Energiemetabolisme en thermogenese — activering van de glucagonreceptor verhoogt het basale metabolisme via UCP1-gemedieerde thermogenese in bruin en beige vet.

• Regulering van de eetlust en verzadiging – centrale invloed in de hypothalamus en hersenstam vermindert de eetlust, vertraagt de maaglediging en verlengt het gevoel van verzadiging.

• Glucosehomeostase — verlaagde niveaus van HbA1c, nuchtere glucose en postprandiale glucose via glucose-afhankelijke insulinesecretie en verzwakte glucagonsecretie via de alfacellen.

• Lipidenmetabolisme en hepatische steatose – verlaagde niveaus van triglyceriden en LDL en verminderde afzetting van levervet in verkennende analyses.

• Cardiovasculaire markers – in fase 2 zijn een verlaagde bloeddruk en verbeterde biomarkers voor ontsteking waargenomen.

Mogelijke bijwerkingen van retatrutide

Aangezien retatrutide zich in fase 3-ontwikkeling bevindt en niet als geneesmiddel is geregistreerd, is het veiligheidsprofiel momenteel beperkt tot gegevens uit fase 1- en fase 2-onderzoeken en lopende fase 3-onderzoeken. De veiligheid op lange termijn bij mensen is onvolledig gekarakteriseerd en er ontbreekt postmarketingervaring. Het onderstaande profiel is gebaseerd op gepubliceerde onderzoeksresultaten en op wat kan worden verwacht gezien de gevestigde veiligheidsprofielen van GLP-1- en GIP-receptoragonisten en op preklinisch onderzoek naar de glucagoncomponent.

• Gastro-intestinaal – misselijkheid, braken, diarree, obstipatie en buikpijn zijn de meest voorkomende bijwerkingen in gepubliceerde onderzoeken en zijn dosisafhankelijk. De symptomen zijn doorgaans het meest uitgesproken tijdens de optitratiefase en bij elke dosisverhoging, en verdwijnen na verloop van tijd.

• Pancreatitis — acute pancreatitis is een bekend observandum voor geneesmiddelen op basis van incretine; langetermijngegevens voor retatrutide ontbreken, maar er wordt aangenomen dat het risico van dezelfde orde van grootte is als bij andere agonisten in deze klasse.

• Galblaas en galwegen – cholelithiasis en cholecystitis treden op bij snel gewichtsverlies en zijn gemeld in fase 2.

• Schildklier C-cellen – in dierstudies met GLP-1-agonisten is medullaire schildklierkanker waargenomen bij ratten; hetzelfde observandum geldt voor retatrutid en de menselijke relevantie is niet vastgesteld.

• Hartslag - er is enige toename van de hartslag in rust gedocumenteerd, een bevinding die bekend is bij andere op incretine gebaseerde medicijnen.

• Hypoglykemie — het risico is laag bij monotherapie, maar neemt toe in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten.

• Lokale reacties — roodheid, jeuk en huidreacties op de injectieplaats.

• Uitdroging en nierfunctie: ernstige gastro-intestinale bijwerkingen kunnen uitdroging en, in zeldzame gevallen, acuut nierletsel veroorzaken.

Het algehele veiligheidsbeeld van retatrutide is op de datum van deze compilatie onvolledig gekarakteriseerd, omdat het molecuul zich in fase 3-ontwikkeling bevindt. Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn bij mensen zullen worden vastgesteld aan de hand van resultaten van het TRIUMPH-programma en mogelijke daaropvolgende postmarketingrapportage. Voorlopig moet het risicobeeld worden geïnterpreteerd in het licht van de beperkte menselijke gegevens.