Tirzepatide 20 mg

Cos'è tirzepatid?

Tirzepatid è un peptide sintetico con doppia attività incretinica: la molecola attiva contemporaneamente sia il recettore GIP (polipeptide inibitorio gastrico/polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) che il recettore GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone). È una delle prime molecole di una nuova classe farmacologica chiamata twincretine e rappresenta un'evoluzione strutturale dei singoli agonisti semaglutide e liraglutide. La tirzepatide è composta da 39 aminoacidi in una catena lineare, modificata con una catena laterale di acido grasso C20 che si lega all'albumina sierica, estendendo così l'emivita plasmatica a circa cinque giorni: un profilo farmacocinetico che consente la somministrazione settimanale.

Tirzepatid è stato sviluppato da Eli Lilly ed è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel maggio 2022 con il nome commerciale Mounjaro per il trattamento del diabete di tipo 2. Nel novembre 2023, la stessa molecola è stata approvata con il nome commerciale Zepbound per il trattamento del sovrappeso e dell'obesità negli adulti con BMI ≥ 30 o BMI ≥ 27 in combinazione con comorbilità legate al peso. Poco dopo è seguito il processo di approvazione europea tramite l’EMA. Gli studi clinici cardine fanno parte del programma SURPASS (diabete di tipo 2) e del programma SURMOUNT (obesità).

La presentazione da 20 mg corrisponde alla dose di mantenimento più alta approvata e viene utilizzata dopo una titolazione graduale che inizia a livelli più bassi per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali durante la fase iniziale. La confezione è disponibile sotto forma di penne per iniezione preriempite o fiale destinate alla somministrazione sottocutanea una volta alla settimana.

Come funziona tirzepatid?

Tirzepatid si lega simultaneamente a due recettori accoppiati a proteine ​​G che sono entrambi centrali per l'omeostasi del glucosio: il recettore GIP e il recettore GLP-1. L'attivazione di questi recettori innesca la formazione di cAMP tramite la proteina Gs, che a sua volta attiva la proteina chinasi A e la segnalazione mediata da Epac. Gli effetti sono complementari e sinergici su più livelli.

Sulle cellule beta del pancreas, entrambi i recettori stimolano la secrezione di insulina glucosio-dipendente, ovvero l'insulina viene rilasciata solo quando lo zucchero nel sangue è elevato, il che rappresenta un'importante differenza farmacocinetica rispetto alle sulfaniluree e riduce il rischio di ipoglicemia. La secrezione di glucagone dalle cellule alfa viene attenuata tramite il recettore GLP-1, che contribuisce a ridurre lo zucchero nel sangue a digiuno. Nello stomaco, l'attivazione del recettore GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico, riducendo i picchi di glucosio postprandiali e contribuendo alla sazietà precoce.

L'influenza del sistema nervoso centrale è fondamentale per la riduzione del peso. I recettori GLP-1 e GIP nell'ipotalamo, nel nucleo del tratto solitario e nell'area postrema mediano i segnali di sazietà e sopprimono l'appetito. Anche il sistema di ricompensa del cervello viene influenzato in modo tale da ridurre il desiderio di cibi particolarmente ricchi di energia. In studi comparativi, il doppio agonista ha prodotto un effetto maggiore sia sull'HbA1c che sul peso corporeo rispetto ai singoli agonisti, un risultato che viene interpretato come una sinergia tra le due vie recettoriali.

Cosa può potenzialmente influenzare tirzepatid?

Negli studi farmacologici dei programmi SURPASS e SURMOUNT, nonché nei dati post-marketing, ricompaiono diversi sistemi fisiologici in cui tirzepatid lascia un'impronta:

• Omeostasi del glucosio: livelli ridotti di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale tramite la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e soppressione della produzione di glucagone.

• Peso corporeo e composizione corporea: forti riduzioni della massa grassa e del peso corporeo totale, documentate tra il 15 e il 22% alle dosi più elevate studiate in SURMOUNT-1.

• Regolazione dell'appetito e sazietà: l'influenza centrale nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale riduce l'appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e prolunga la sensazione di sazietà.

• Metabolismo dei lipidi: diminuzione dei livelli di trigliceridi, LDL e colesterolo totale e aumento dell'HDL negli studi clinici.

• Pressione sanguigna e marcatori cardiovascolari: moderata riduzione della pressione sanguigna e miglioramento di alcuni biomarcatori infiammatori e cardiovascolari documentati in studi di follow-up in corso.

• Funzionalità epatica e renale: nelle analisi esplorative sono stati osservati una riduzione della steatosi nella steatosi epatica non alcolica e un miglioramento dell'albuminuria nella nefropatia diabetica incipiente.

Potenziali effetti collaterali di tirzepatid

Il profilo degli effetti collaterali di tirzepatid è stato ampiamente documentato nei programmi SURPASS e SURMOUNT nonché nelle segnalazioni post-marketing dopo la sua introduzione nel 2022. Il profilo è dominato da effetti collaterali gastrointestinali, principalmente durante la fase di titolazione, e solitamente diminuisce con il tempo. Si verificano effetti collaterali più rari ma gravi che richiedono attenzione durante il follow-up clinico.

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, costipazione e dolore addominale sono gli effetti collaterali più comuni. I sintomi sono in genere più pronunciati durante le prime settimane e con ogni aumento della dose e diminuiscono di intensità nel tempo.

• Pancreatite: è stata segnalata pancreatite acuta. L'aumento del rischio è piccolo, ma l'evento è un'osservazione centrale nel trattamento, specialmente nei pazienti con precedente pancreatite o malattia di calcoli biliari.

• Cistifellea e vie biliari: sono documentate colelitiasi e colecistite, probabilmente legate alla rapida perdita di peso piuttosto che a un effetto molecolare diretto.

• Cellule C della tiroide: in studi su animali, è stato osservato cancro midollare della tiroide nei ratti, il che richiede cautela per i tumori a cellule C negli esseri umani, sebbene la rilevanza umana sia discutibile.

• Ipoglicemia: il rischio è basso con la monoterapia ma aumenta significativamente in combinazione con insulina o sulfaniluree, motivo per cui è necessario un aggiustamento della dose del trattamento aggiuntivo.

• Reazioni locali: arrossamento, prurito e reazioni cutanee nel sito di iniezione, generalmente lievi e transitorie.

• Disidratazione e funzionalità renale: effetti collaterali gastrointestinali gravi e prolungati possono causare disidratazione e, in rari casi, coinvolgimento renale acuto, principalmente in soggetti predisposti.

• Effetti visivi: la retinopatia diabetica può temporaneamente peggiorare con un rapido controllo del glucosio, un fenomeno documentato anche con altri farmaci efficaci per abbassare il glucosio.

Il quadro complessivo degli effetti collaterali della tirzepatide (effetti gastrointestinali, reazioni rare ma gravi nel pancreas e nelle vie biliari, nonché un rischio teorico di tumore delle cellule C) significa che l'uso clinico si basa su un attento monitoraggio dei sintomi, dello sviluppo di peso e dei parametri di laboratorio rilevanti (HbA1c, stato lipidico, funzionalità epatica e renale, calcitonina nei soggetti a rischio).