Semaglutide 8 mg

Che cos'è semaglutide?

Semaglutide è un peptide sintetico che appartiene alla classe degli agonisti del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e appartiene alle molecole più studiate nella moderna farmacologia metabolica. È un analogo strutturale dell'ormone umano endogeno GLP-1, modificato con tre cambiamenti chiave: l'amminoacido in posizione 8 viene cambiato da alanina ad acido α-amminoisobutirrico per proteggere dalla degradazione da parte dell'enzima DPP-4, un diacido di acido grasso C18 è attaccato tramite un distanziatore per consentire un forte legame con l'albumina sierica e l'amminoacido in posizione 34 viene cambiato da lisina ad arginina. Il risultato delle modifiche è un'emivita plasmatica molto lunga di circa 165 ore, corrispondente a circa una settimana, che consente la somministrazione settimanale.

Semaglutide è stato sviluppato da Novo Nordisk ed è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel dicembre 2017 con il nome commerciale Ozempic per il trattamento del diabete di tipo 2. Nel giugno 2021, la stessa molecola è stata approvata a una dose maggiore con il nome commerciale Wegovy per il trattamento del sovrappeso e dell’obesità negli adulti. Nel 2019 è stata approvata una preparazione orale, Rybelsus, per il diabete di tipo 2, l’unico agonista orale del GLP-1 disponibile in commercio che supera con successo la degradazione gastrointestinale attraverso l’uso del potenziatore dell’assorbimento SNAC. Gli studi clinici cardine fanno parte del programma SUSTAIN (diabete di tipo 2), del programma STEP (obesità) e dello studio SELECT (esiti cardiovascolari in soggetti obesi).

La presentazione 8 mg corrisponde a una concentrazione farmaceutica spesso utilizzata in flaconcini e penne multidose destinati alla somministrazione sottocutanea. La dose settimanale effettiva durante il trattamento è inferiore (tra 0,25 mg e 2,4 mg a settimana a seconda dell'indicazione e della fase di titolazione) e la quantità totale in un flacone è quindi sufficiente per diverse settimane di utilizzo.

Come funziona semaglutide?

Semaglutide si lega selettivamente al recettore GLP-1, un recettore accoppiato alle proteine ​​G espresso sulle cellule beta pancreatiche, sulle cellule alfa, sulle cellule parietali gastriche, sulle cellule del muscolo cardiaco e su diversi centri del cervello, soprattutto nell'ipotalamo e nel tronco encefalico. Il legame attiva la proteina Gs, che aumenta il cAMP intracellulare e quindi attiva la segnalazione mediata dalla proteina chinasi A e dall'Epac.

La secrezione di insulina glucosio-dipendente viene stimolata sulle cellule beta, ovvero l'insulina viene rilasciata solo quando i livelli di zucchero nel sangue sono elevati, il che riduce il rischio di ipoglicemia rispetto alle sulfaniluree o all'insulina esogena. Viene soppressa la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa, il che contribuisce ulteriormente all'omeostasi del glucosio attraverso una ridotta produzione epatica di glucosio. Nello stomaco, lo svuotamento gastrico viene rallentato, ritardando l'assorbimento dei carboidrati e riducendo i picchi di glucosio postprandiali.

L'influenza del sistema nervoso centrale è fondamentale per la riduzione del peso. I recettori del GLP-1 nel nucleo arcuato dell’ipotalamo, nel nucleo del tratto solitario e nell’area postrema mediano i segnali di sazietà e sopprimono l’appetito. Il sistema di ricompensa del cervello, compreso il tegmento ventrale e il nucleo accumbens, è influenzato in modo da ridurre il desiderio di cibi particolarmente energetici e di alcol, una scoperta che ha alimentato studi esplorativi sulla dipendenza da alcol. Gli effetti cardiovascolari diretti, documentati nello studio SELECT, includono una riduzione dell'infiammazione nella parete dei vasi, un abbassamento della pressione sanguigna e un miglioramento dei parametri endoteliali.

Cosa può potenzialmente influenzare semaglutide?

Negli studi farmacologici dei programmi SUSTAIN, STEP e SELECT, nonché in ampi report post-marketing, riappaiono diversi sistemi fisiologici in cui semaglutide lascia un'impronta chiara:

• Omeostasi del glucosio: livelli ridotti di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale tramite la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e soppressione della produzione di glucagone.

• Peso corporeo e composizione corporea: riduzione della massa grassa e del peso corporeo totale, documentata pari a circa il 15% alla dose massima approvata di 2,4 mg a settimana nello STEP-1.

• Regolazione dell'appetito e sazietà: l'influenza centrale nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale riduce l'appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e prolunga la sensazione di sazietà.

• Funzione cardiovascolare: la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori è stata documentata nello studio SELECT in soggetti obesi non diabetici, uno dei risultati più importanti della classe.

• Metabolismo dei lipidi: diminuzione dei livelli di trigliceridi, LDL e colesterolo totale e aumento dell'HDL negli studi clinici.

• Funzionalità epatica e renale: sono stati documentati una riduzione della steatosi epatica nella steatosi epatica non alcolica e un miglioramento dell'albuminuria nella nefropatia diabetica.

Potenziali effetti collaterali di semaglutide

Il profilo degli effetti collaterali di semaglutide è stato ampiamente documentato nei programmi SUSTAIN, STEP e SELECT, nonché nei report post-marketing dal 2017. Il profilo è dominato dagli effetti collaterali gastrointestinali, soprattutto durante la fase di titolazione. Si verificano effetti collaterali più rari ma gravi che richiedono attenzione durante il follow-up clinico.

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, costipazione e dolore addominale sono gli effetti collaterali più comuni. I sintomi sono in genere più pronunciati durante le prime settimane e con ogni aumento della dose e diminuiscono di intensità nel tempo.

• Pancreatite: è stata segnalata pancreatite acuta. L'aumento del rischio è piccolo ma il verificarsi è un'osservazione chiave, soprattutto nei soggetti con precedente pancreatite o malattia da calcoli biliari.

• Cistifellea e vie biliari: sono documentate colelitiasi e colecistite, probabilmente legate alla rapida perdita di peso piuttosto che a un effetto molecolare diretto.

• Cellule C della tiroide: in studi su animali, è stato osservato cancro midollare della tiroide nei ratti, il che richiede cautela per i tumori a cellule C negli esseri umani, sebbene la rilevanza umana sia discutibile.

• Ipoglicemia: il rischio è basso con la monoterapia ma aumenta significativamente in combinazione con insulina o sulfaniluree, motivo per cui è necessario un aggiustamento della dose del trattamento aggiuntivo.

• Disidratazione e funzionalità renale: effetti collaterali gastrointestinali gravi e prolungati possono causare disidratazione e, in rari casi, danno renale acuto.

• Reazioni locali: arrossamento, prurito e reazioni cutanee nel sito di iniezione, generalmente lievi e transitorie.

Il quadro generale degli effetti collaterali di semaglutide - effetti gastrointestinali, reazioni rare ma gravi nel pancreas e nelle vie biliari e un rischio teorico di tumore delle cellule C - significa che l'uso clinico richiede un attento monitoraggio dei sintomi, dello sviluppo di peso e dei parametri di laboratorio rilevanti (HbA1c, stato lipidico, funzionalità epatica e renale).