Retatrutide 5 mg

Cos'è retatrutid?

Retatrutide (denominazione di sviluppo LY3437943) è un peptide sintetico e una delle molecole più innovative nella moderna farmacologia metabolica. La sostanza è un cosiddetto triagonista, ovvero una singola molecola che attiva contemporaneamente tre diversi recettori accoppiati alle proteine ​​G: il recettore GLP-1, il recettore GIP (polipeptide inibitorio gastrico/polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e il recettore del glucagone. Il disegno è un'evoluzione strutturale dei singoli agonisti semaglutide e liraglutide e del doppio agonista tirzepatid, e mira a combinare l'effetto anabolico e termogenico dell'attivazione del recettore del glucagone con gli effetti anoressigenici e insulinotropi già consolidati dell'agonismo GLP-1 e GIP.

Retatrutide è sviluppato da Eli Lilly ed è costituito da una catena peptidica di 39 aminoacidi modificata con una catena laterale di acido grasso C20 che si lega all'albumina sierica e prolunga l'emivita plasmatica a circa sei giorni. La molecola è in fase di sviluppo 3 nel programma TRIUMPH per le indicazioni obesità (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3), diabete di tipo 2 (TRIUMPH-DM) ed esiti cardiovascolari (TRIUMPH-OUTCOMES). Alla data di questa compilazione, retatrutid non è registrato presso alcuna autorità farmaceutica e non ha alcuna indicazione formalmente approvata.

I dati di fase 2 pubblicati nel 2023 sul New England Journal of Medicine hanno mostrato una riduzione di peso fino al 24% alla dose più alta studiata di 12 mg a 48 settimane, i risultati più forti riportati fino ad oggi per qualsiasi trattamento farmacologico dell'obesità. La presentazione da 5 mg corrisponde a una delle dosi studiate negli studi clinici.

Come funziona retatrutid?

Retatrutide esercita il suo effetto attraverso l'attivazione simultanea di tre recettori, tutti accoppiati alla proteina G, e innesca un aumento del cAMP intracellulare attraverso la proteina Gs. L'attivazione del recettore GLP-1 provoca la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta, sopprime la secrezione di glucagone dalle cellule alfa, ritarda lo svuotamento gastrico e media i segnali di sazietà nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale. L'attivazione del recettore GIP migliora la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e ha dimostrato di influenzare il metabolismo del tessuto adiposo e la regolazione centrale dell'appetito in modo complementare.

Il terzo componente – l'attivazione del recettore del glucagone – è ciò che distingue più distintamente la retatrutide dai precedenti farmaci a base di incretina. L'attivazione del recettore del glucagone nel fegato stimola la gluconeogenesi e l'ossidazione dei grassi aumentando il metabolismo energetico. Nei tessuti termogenici, in particolare nel grasso bruno e beige, il glucagone aumenta il metabolismo basale attraverso la sovraregolazione dell’espressione di UCP1. La combinazione paradossale di agonismo del glucagone e agonismo del GLP-1 è bilanciata dall'attivazione del GLP-1 che contrasta le tendenze iperglicemiche che la sola attivazione del recettore del glucagone produrrebbe: il risultato netto è un miglioramento dell'omeostasi del glucosio nonostante la componente glucagone.

Il doppio effetto sull'apporto energetico (riduzione dell'appetito) e sul dispendio energetico (aumento della termogenesi) produce nella ricerca preclinica e clinica una perdita di peso maggiore di quella ottenuta con agonisti singoli o doppi. L'emivita di circa sei giorni consente la somministrazione settimanale.

Cosa può potenzialmente influenzare la retatrutide?

Negli studi pubblicati di fase 1 e fase 2, nonché nella ricerca preclinica, diversi sistemi fisiologici ritornano dove retatrutide lascia un'impronta chiara:

• Peso corporeo e composizione corporea — forte riduzione della massa grassa e del peso corporeo totale; I risultati della fase 2 hanno mostrato una riduzione del peso fino al 24% alla dose più alta a 48 settimane.

• Metabolismo energetico e termogenesi: l'attivazione del recettore del glucagone aumenta il metabolismo basale tramite la termogenesi mediata da UCP1 nel grasso bruno e beige.

• Regolazione dell'appetito e sazietà: l'influenza centrale nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale riduce l'appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e prolunga la sensazione di sazietà.

• Omeostasi del glucosio: livelli ridotti di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale attraverso la secrezione di insulina glucosio-dipendente e attenuata secrezione di glucagone attraverso le cellule alfa; il netto è un migliore controllo del glucosio nonostante la componente glucagone.

• Metabolismo lipidico e steatosi epatica: livelli ridotti di trigliceridi e LDL e ridotta deposizione di grasso epatico nelle analisi esplorative.

• Marcatori cardiovascolari: nella fase 2 sono stati osservati un abbassamento della pressione sanguigna e un miglioramento dei biomarcatori dell'infiammazione.

Potenziali effetti collaterali del retatrutide

Poiché retatrutide è in fase di sviluppo 3 e non è registrato come medicinale, il profilo di sicurezza è attualmente limitato ai dati provenienti dagli studi di fase 1 e fase 2 e agli studi di fase 3 in corso. La sicurezza a lungo termine nell’uomo non è completamente caratterizzata e manca l’esperienza post-marketing. Il profilo seguente si basa sui risultati degli studi pubblicati e su ciò che ci si può aspettare dati i profili di sicurezza stabiliti degli agonisti dei recettori GLP-1 e GIP e sulla ricerca preclinica sul componente glucagone.

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, costipazione e dolore addominale sono gli effetti collaterali più comuni negli studi pubblicati. I sintomi sono generalmente più pronunciati durante la fase di aumento della titolazione e regrediscono con il tempo.

• Pancreatite: la pancreatite acuta è un noto osservatorio per i farmaci a base di incretine; mancano dati a lungo termine per retatrutide, ma si presume che il rischio sia dello stesso ordine di grandezza di quello degli agonisti GLP-1 e GIP.

• Colecisti e vie biliari: colelitiasi e colecistite si verificano con una rapida perdita di peso e sono state segnalate nella fase 2.

• Cellule C della tiroide: negli studi sugli animali con agonisti del GLP-1, è stato osservato cancro midollare della tiroide nei ratti; lo stesso osservatorio si applica a retatrutid e la rilevanza umana non è stata stabilita.

• Frequenza cardiaca: è stato documentato un certo aumento della frequenza cardiaca a riposo, un risultato noto anche per altri farmaci a base di incretine.

• Ipoglicemia: il rischio è basso con la monoterapia ma aumenta in combinazione con insulina o sulfaniluree.

• Reazioni locali: arrossamento, prurito e reazioni cutanee nel sito di iniezione.

• Disidratazione e funzionalità renale: gravi effetti collaterali gastrointestinali possono causare disidratazione e, in rari casi, danno renale acuto.

Il quadro generale della sicurezza di retatrutide non è completamente caratterizzato alla data di questa compilazione perché la molecola è in fase 3 di sviluppo. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza a lungo termine negli esseri umani saranno stabiliti attraverso i risultati del programma TRIUMPH e le potenziali successive segnalazioni post-marketing. Per il momento, il quadro dei rischi deve essere interpretato alla luce dei dati umani limitati.