Retatrutide 20 mg

Cos'è retatrutid?

Retatrutide (denominazione di sviluppo LY3437943) è un peptide sintetico e una delle molecole più innovative nella moderna farmacologia metabolica. Si tratta di un triagonista, ovvero una singola sostanza che attiva contemporaneamente tre diversi recettori accoppiati alle proteine ​​G: il recettore GLP-1, il recettore GIP (polipeptide inibitorio gastrico/polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e il recettore del glucagone. La molecola è in fase di sviluppo da Eli Lilly e rappresenta uno sviluppo strutturale dagli agonisti singoli semaglutide e liraglutide e dal doppio agonista tirzepatid.

La sostanza è costituita da una catena peptidica di 39 aminoacidi modificata con una catena laterale di acidi grassi C20 che si lega all'albumina sierica e prolunga l'emivita plasmatica a circa sei giorni; è quindi possibile la somministrazione settimanale. Retatrutide è in fase di sviluppo nel programma di fase 3 TRIUMPH per l’obesità, il diabete di tipo 2 e gli esiti cardiovascolari. Alla data di questa compilazione, retatrutid non è registrato presso alcuna autorità farmaceutica e non ha alcuna indicazione formalmente approvata.

Nel programma di fase 2, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2023 sul New England Journal of Medicine, sono state testate dosi comprese tra 1 mg e 12 mg a settimana. La dose più alta di 12 mg ha mostrato una riduzione di peso fino al 24% a 48 settimane, tra i risultati più forti riportati per qualsiasi trattamento farmacologico per l’obesità. La presentazione di 20 mg è superiore alla dose più alta formalmente studiata nei dati pubblicati di fase 2: il profilo di sicurezza ed efficacia per dosi superiori a 12 mg è quindi caratterizzato in modo incompleto e si basa in gran parte sull'estrapolazione da intervalli di dosaggio inferiori.

Come funziona retatrutid?

Retatrutide esercita il suo effetto attraverso l'attivazione simultanea di tre recettori, tutti accoppiati alla proteina G, e innesca un aumento del cAMP intracellulare attraverso la proteina Gs. L’attivazione del recettore GLP-1 provoca la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta, sopprime la secrezione di glucagone dalle cellule alfa, ritarda lo svuotamento gastrico e media i segnali di sazietà nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale. L'attivazione del recettore GIP migliora la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e influenza il metabolismo del tessuto adiposo e la regolazione centrale dell'appetito in modo complementare.

Il terzo componente, l'attivazione del recettore del glucagone, è la caratteristica più distintiva. L'attivazione del recettore del glucagone nel fegato stimola la gluconeogenesi e l'ossidazione dei grassi aumentando il metabolismo energetico. Nel grasso bruno e beige, il glucagone aumenta il metabolismo basale attraverso la sovraregolazione dell'espressione di UCP1. La combinazione paradossale è bilanciata dall'attivazione del GLP-1 che contrasta la tendenza iperglicemica del componente glucagone: il risultato è un miglioramento dell'omeostasi del glucosio.

Alle dosi più elevate studiate nella fase 2, predominano gli effetti collaterali gastrointestinali e gli effetti di sazietà dose-dipendenti. A dosi superiori a 12 mg, che sono al di sopra dell’intervallo studiato, è ragionevole supporre che gli effetti gastrointestinali e sul sistema nervoso centrale siano più pronunciati, ma nella letteratura pubblicata manca la documentazione formale di studi controllati sull’uomo a questi livelli. L'emivita di circa sei giorni è indipendente dalla dose e rende possibile la somministrazione settimanale.

Cosa può potenzialmente influenzare la retatrutide?

Negli studi pubblicati di fase 1 e fase 2, nonché nella ricerca preclinica, diversi sistemi fisiologici ritornano dove retatrutide lascia un'impronta chiara. La dimensione dell'effetto dipende dalla dose e presenta una curva continua all'interno dell'intervallo di dose studiato:

• Peso corporeo e composizione corporea — forte riduzione della massa grassa e del peso corporeo totale; I risultati della fase 2 hanno mostrato una riduzione del peso fino al 24% alla dose più alta studiata di 12 mg a 48 settimane.

• Metabolismo energetico e termogenesi: l'attivazione del recettore del glucagone aumenta il metabolismo basale tramite la termogenesi mediata da UCP1 nel grasso bruno e beige.

• Regolazione dell'appetito e sazietà: l'influenza centrale nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale riduce l'appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e prolunga la sensazione di sazietà.

• Omeostasi del glucosio: livelli ridotti di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale tramite la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e attenuata secrezione di glucagone tramite le cellule alfa.

• Metabolismo lipidico e steatosi epatica: livelli ridotti di trigliceridi e LDL e ridotta deposizione di grasso epatico nelle analisi esplorative.

• Marcatori cardiovascolari: nella fase 2 sono stati osservati un abbassamento della pressione sanguigna e un miglioramento dei biomarcatori dell'infiammazione.

Potenziali effetti collaterali del retatrutide

Poiché retatrutide è in fase di sviluppo 3 e non è registrato come medicinale, il profilo di sicurezza è attualmente limitato ai dati provenienti dagli studi di fase 1 e fase 2 e agli studi di fase 3 in corso. La sicurezza a lungo termine nell’uomo non è completamente caratterizzata e manca l’esperienza post-marketing. Per dosi superiori all’intervallo formalmente studiato (≥12 mg), i dati sulla sicurezza sono particolarmente limitati. Il profilo seguente si basa sui risultati degli studi pubblicati e sui profili di sicurezza stabiliti degli agonisti dei recettori GLP-1 e GIP, nonché sulla ricerca preclinica sul componente glucagone.

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, costipazione e dolore addominale sono gli effetti collaterali più comuni e sono dose-dipendenti. A dosi elevate, i sintomi possono essere più pronunciati e prolungati.

• Pancreatite: la pancreatite acuta è un noto osservatorio per i farmaci a base di incretine; mancano dati a lungo termine per retatrutide, ma si presume che il rischio sia dello stesso ordine di grandezza di quello associato ad altri agonisti della classe.

• Colecisti e vie biliari: colelitiasi e colecistite si verificano con una rapida perdita di peso e sono state segnalate nella fase 2.

• Cellule C della tiroide: negli studi sugli animali con agonisti del GLP-1, è stato osservato cancro midollare della tiroide nei ratti; lo stesso osservatorio si applica a retatrutid e la rilevanza umana non è stata stabilita.

• Frequenza cardiaca: è stato documentato un certo aumento della frequenza cardiaca a riposo, un effetto noto per altri farmaci a base di incretine e che a dosi elevate può essere più evidente.

• Ipoglicemia: il rischio è basso con la monoterapia ma aumenta in combinazione con insulina o sulfaniluree.

• Reazioni locali: arrossamento, prurito e reazioni cutanee nel sito di iniezione.

• Disidratazione e funzionalità renale: gravi effetti collaterali gastrointestinali possono causare disidratazione e, in rari casi, insufficienza renale acuta, un rischio che aumenta con la dose.

Il quadro generale della sicurezza di retatrutide non è completamente caratterizzato alla data di questa compilazione perché la molecola è in fase 3 di sviluppo. Per dosi superiori all’intervallo studiato, l’incertezza è ancora maggiore. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza a lungo termine negli esseri umani saranno stabiliti attraverso i risultati del programma TRIUMPH e le potenziali successive segnalazioni post-marketing. Per il momento, il quadro dei rischi deve essere interpretato alla luce dei dati umani limitati.