Retatrutide 10 mg

Cos'è retatrutid?

Retatrutide (denominazione di sviluppo LY3437943) è un peptide sintetico che appartiene a una classe completamente nuova di farmaci metabolici: i cosiddetti triagonisti. La sostanza attiva contemporaneamente tre diversi recettori accoppiati alle proteine ​​G: il recettore GLP-1, il recettore GIP (polipeptide inibitorio gastrico/polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e il recettore del glucagone. La struttura si basa sui principi del tirzepatid, ma con l'aggiunta di un terzo componente agonista che conferisce alla molecola spiccate proprietà farmacologiche sul metabolismo energetico.

La molecola è stata sviluppata da Eli Lilly ed è costituita da una catena peptidica di 39 aminoacidi modificata con una catena laterale di acidi grassi C20. Questa catena laterale si lega all'albumina sierica e prolunga l'emivita plasmatica a circa sei giorni, consentendo la somministrazione settimanale. Retatrutide è in fase di sviluppo nel programma di fase 3 TRIUMPH per le indicazioni obesità, diabete di tipo 2 ed esiti cardiovascolari: alla data di questa compilazione, la sostanza non è registrata presso alcuna autorità farmaceutica e non dispone di un'indicazione formalmente approvata.

La presentazione da 10 mg corrisponde a una delle dosi medie studiate negli studi clinici in corso ed è superiore alle dosi iniziali di titolazione ma inferiore al livello di dose più alto studiato. Nel programma di fase 2, le dosi testate erano comprese tra 1 mg e 12 mg a settimana, con un aumento graduale della dose da una dose iniziale bassa per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali durante la fase iniziale. I dati di fase 2 pubblicati nel 2023 sul New England Journal of Medicine hanno mostrato una riduzione del peso fino al 24% alla dose più alta a 48 settimane: uno dei risultati più importanti riportati per qualsiasi trattamento farmacologico per l'obesità.

Come funziona retatrutid?

Retatrutide esercita il suo effetto attraverso l'attivazione simultanea di tre recettori, tutti accoppiati alla proteina G, e innesca un aumento del cAMP intracellulare attraverso la proteina Gs. L’attivazione del recettore GLP-1 provoca la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta, sopprime la secrezione di glucagone dalle cellule alfa, ritarda lo svuotamento gastrico e media i segnali di sazietà nell’ipotalamo e nel tronco cerebrale. L'attivazione del recettore GIP migliora la secrezione di insulina e influenza il metabolismo del tessuto adiposo e la regolazione centrale dell'appetito in modo complementare.

Il terzo componente, l'attivazione del recettore del glucagone, è la caratteristica più distintiva. L'attivazione del recettore del glucagone nel fegato stimola la gluconeogenesi e l'ossidazione dei grassi aumentando il metabolismo energetico. Nei tessuti termogenici, in particolare nel grasso bruno e beige, il glucagone aumenta il metabolismo basale attraverso la sovraregolazione dell’espressione di UCP1. La combinazione paradossale di agonismo del glucagone e agonismo del GLP-1 è bilanciata dall'attivazione del GLP-1 che contrasta le tendenze iperglicemiche che la sola attivazione del recettore del glucagone produrrebbe: il risultato netto è un miglioramento dell'omeostasi del glucosio nonostante la componente glucagone.

Il duplice effetto sull'apporto energetico (riduzione dell'appetito) e sul dispendio energetico (aumento della termogenesi) distingue meccanicamente retatrutide dagli agonisti singoli e doppi. A dosi medie nell’ordine di 10 mg, l’effetto sul peso e sul glucosio è paragonabile a quello delle dosi più alte di tirzepatide, e un effetto aggiuntivo viene raggiunto alle dosi più alte di retatrutide studiate. L'emivita di circa sei giorni rende possibile la somministrazione settimanale.

Cosa può potenzialmente influenzare la retatrutide?

Negli studi pubblicati di fase 1 e fase 2, nonché nella ricerca preclinica, diversi sistemi fisiologici ritornano dove retatrutide lascia un'impronta chiara:

• Peso corporeo e composizione corporea — forte riduzione della massa grassa e del peso corporeo totale; i risultati della fase 2 hanno mostrato una riduzione di peso dose-dipendente fino al 24% a 48 settimane.

• Metabolismo energetico e termogenesi: l'attivazione del recettore del glucagone aumenta il metabolismo basale tramite la termogenesi mediata da UCP1 nel grasso bruno e beige.

• Regolazione dell'appetito e sazietà: l'influenza centrale nell'ipotalamo e nel tronco cerebrale riduce l'appetito, ritarda lo svuotamento gastrico e prolunga la sensazione di sazietà.

• Omeostasi del glucosio: livelli ridotti di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale tramite la secrezione di insulina dipendente dal glucosio e attenuata secrezione di glucagone tramite le cellule alfa.

• Metabolismo lipidico e steatosi epatica: livelli ridotti di trigliceridi e LDL e ridotta deposizione di grasso epatico nelle analisi esplorative.

• Marcatori cardiovascolari: nella fase 2 sono stati osservati un abbassamento della pressione sanguigna e un miglioramento dei biomarcatori dell'infiammazione.

Potenziali effetti collaterali del retatrutide

Poiché retatrutide è in fase di sviluppo 3 e non è registrato come medicinale, il profilo di sicurezza è attualmente limitato ai dati provenienti dagli studi di fase 1 e fase 2 e agli studi di fase 3 in corso. La sicurezza a lungo termine nell’uomo non è completamente caratterizzata e manca l’esperienza post-marketing. Il profilo seguente si basa sui risultati degli studi pubblicati e su ciò che ci si può aspettare dati i profili di sicurezza stabiliti degli agonisti dei recettori GLP-1 e GIP e sulla ricerca preclinica sul componente glucagone.

• Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, costipazione e dolore addominale sono gli effetti collaterali più comuni negli studi pubblicati e sono dose-dipendenti. I sintomi sono generalmente più pronunciati durante la fase di aumento della titolazione e con ogni aumento della dose e si attenuano con il tempo.

• Pancreatite: la pancreatite acuta è un noto osservatorio per i farmaci a base di incretine; mancano dati a lungo termine per retatrutide, ma si presume che il rischio sia dello stesso ordine di grandezza di quello associato ad altri agonisti della classe.

• Colecisti e vie biliari: colelitiasi e colecistite si verificano con una rapida perdita di peso e sono state segnalate nella fase 2.

• Cellule C della tiroide: negli studi sugli animali con agonisti del GLP-1, è stato osservato cancro midollare della tiroide nei ratti; lo stesso osservatorio si applica a retatrutid e la rilevanza umana non è stata stabilita.

• Frequenza cardiaca: è stato documentato un certo aumento della frequenza cardiaca a riposo, un risultato noto anche per altri farmaci a base di incretine.

• Ipoglicemia: il rischio è basso con la monoterapia ma aumenta in combinazione con insulina o sulfaniluree.

• Reazioni locali: arrossamento, prurito e reazioni cutanee nel sito di iniezione.

• Disidratazione e funzionalità renale: gravi effetti collaterali gastrointestinali possono causare disidratazione e, in rari casi, danno renale acuto.

Il quadro generale della sicurezza di retatrutide non è completamente caratterizzato alla data di questa compilazione perché la molecola è in fase 3 di sviluppo. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza a lungo termine negli esseri umani saranno stabiliti attraverso i risultati del programma TRIUMPH e le potenziali successive segnalazioni post-marketing. Per il momento, il quadro dei rischi deve essere interpretato alla luce dei dati umani limitati.