Retatrutide 5 mg

Qu'est-ce que le retatrutid ?

Le rétatrutide (désignation de développement LY3437943) est un peptide synthétique et l'une des molécules les plus innovantes de la pharmacologie métabolique moderne. La substance est ce qu'on appelle un triagoniste - une molécule unique qui active simultanément trois récepteurs différents couplés aux protéines G : le récepteur GLP-1, le récepteur GIP (polypeptide inhibiteur gastrique / polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) et le récepteur du glucagon. La conception est une évolution structurelle des agonistes uniques sémaglutide et liraglutide et du tirzépatide, un double agoniste, et vise à combiner l'effet anabolisant et thermogénique de l'activation des récepteurs du glucagon avec les effets anorexigènes et insulinotropes déjà établis de l'agonisme du GLP-1 et du GIP.

Retatrutide est développé par Eli Lilly et consiste en une chaîne peptidique de 39 acides aminés modifiée par une chaîne latérale d'acide gras C20 qui se lie à l'albumine sérique et prolonge la demi-vie plasmatique jusqu'à environ six jours. La molécule est en phase 3 de développement dans le programme TRIUMPH pour les indications obésité (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3), diabète de type 2 (TRIUMPH-DM) et conséquences cardiovasculaires (TRIUMPH-OUTCOMES). À la date de cette compilation, le retatrutid n'est enregistré auprès d'aucune autorité pharmaceutique et n'a aucune indication formelle approuvée.

Les données de la phase 2 publiées en 2023 dans le New England Journal of Medicine ont montré une réduction de poids allant jusqu'à 24 % à la dose étudiée la plus élevée de 12 mg à 48 semaines, les résultats les plus solides rapportés à ce jour pour tout traitement pharmacologique de l'obésité. Présentation 5 mg correspond à l'une des doses étudiées dans les essais cliniques.

Comment fonctionne le retatrutid ?

Le rétatrutide exerce son effet via l'activation simultanée de trois récepteurs, tous couplés à la protéine G, et déclenche une augmentation de l'AMPc intracellulaire via la protéine Gs. L'activation du récepteur GLP-1 provoque une sécrétion d'insuline dépendante du glucose par les cellules bêta, supprime la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, retarde la vidange gastrique et médie les signaux de satiété dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. L'activation des récepteurs GIP améliore la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et il a été démontré qu'elle affecte de manière complémentaire le métabolisme du tissu adipeux et la régulation centrale de l'appétit.

Le troisième composant – l'activation des récepteurs du glucagon – est ce qui distingue le plus distinctement le retatrutide des médicaments incrétines précédents. L'activation du récepteur du glucagon dans le foie stimule la gluconéogenèse et l'oxydation des graisses tout en augmentant le métabolisme énergétique. Dans les tissus thermogéniques, en particulier dans la graisse brune et beige, le glucagon augmente le métabolisme basal via une régulation positive de l'expression d'UCP1. La combinaison paradoxale de l'agonisme du glucagon et de l'agonisme du GLP-1 est contrebalancée par l'activation du GLP-1 qui contrecarre les tendances hyperglycémiques que l'activation du récepteur du glucagon seule produirait - le résultat net est une amélioration de l'homéostasie du glucose malgré la composante glucagon.

Le double effet sur l'apport énergétique (réduction de l'appétit) et la dépense énergétique (augmentation de la thermogenèse) produit, en recherche préclinique et clinique, une perte de poids plus importante que celle obtenue avec les agonistes simples ou doubles. La demi-vie d'environ six jours permet une administration hebdomadaire.

Qu'est-ce que le retatrutide peut potentiellement affecter ?

Dans les études publiées de phase 1 et de phase 2 ainsi que dans la recherche préclinique, plusieurs systèmes physiologiques reviennent là où le retatrutide laisse une empreinte claire :

• Poids corporel et composition corporelle — forte réduction de la masse grasse et du poids corporel total ; Les résultats de la phase 2 ont montré une réduction de poids allant jusqu'à 24 % à la dose la plus élevée à 48 semaines.

• Métabolisme énergétique et thermogenèse — l'activation des récepteurs du glucagon augmente le métabolisme basal via la thermogenèse médiée par UCP1 dans la graisse brune et beige.

• Régulation de l'appétit et satiété — l'influence centrale dans l'hypothalamus et le tronc cérébral réduit l'appétit, retarde la vidange gastrique et prolonge la sensation de satiété.

• Homéostasie du glucose – diminution des taux d'HbA1c, de glycémie à jeun et de glycémie postprandiale via la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et la sécrétion atténuée de glucagon via les cellules alpha ; le résultat est un contrôle amélioré de la glycémie malgré la présence de glucagon.

• Métabolisme lipidique et stéatose hépatique — taux réduits de triglycérides et de LDL et réduction des dépôts de graisse hépatique dans les analyses exploratoires.

• Marqueurs cardiovasculaires : une diminution de la pression artérielle et une amélioration des biomarqueurs de l'inflammation ont été observés au cours de la phase 2.

Effets secondaires potentiels du rétatrutide

Le rétatrutide étant en phase 3 de développement et n'étant pas enregistré en tant que médicament, le profil de sécurité est actuellement limité aux données des essais de phase 1 et de phase 2 et aux études de phase 3 en cours. La sécurité à long terme chez l'homme n'est pas complètement caractérisée et l'expérience post-commercialisation fait défaut. Le profil ci-dessous est basé sur les résultats d'études publiées et sur ce à quoi on peut s'attendre compte tenu des profils d'innocuité établis des agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP et sur la recherche préclinique sur le composant glucagon.

• Gastro-intestinal : les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation et les douleurs abdominales sont les effets secondaires les plus courants dans les études publiées. Les symptômes sont généralement plus prononcés pendant la phase de titration et disparaissent avec le temps.

• Pancréatite — la pancréatite aiguë est un observandum bien connu pour les médicaments à base d'incrétine ; Les données à long terme sur le rétatrutide font défaut, mais le risque est supposé être du même ordre de grandeur qu'avec les agonistes du GLP-1 et du GIP.

• Vésicule biliaire et voies biliaires – la lithiase biliaire et la cholécystite surviennent avec une perte de poids rapide et ont été rapportées au cours de la phase 2.

• Cellules C de la thyroïde — dans des études animales sur les agonistes du GLP-1, un cancer médullaire de la thyroïde a été observé chez le rat ; le même observandum s'applique au retatrutid et la pertinence humaine n'a pas été établie.

• Fréquence cardiaque : une certaine augmentation de la fréquence cardiaque au repos a été documentée, une découverte connue d'autres médicaments à base d'incrétine.

• Hypoglycémie — le risque est faible avec la monothérapie mais augmente en association avec l'insuline ou les sulfonylurées.

• Réactions locales — rougeur, démangeaisons et réactions cutanées au site d'injection.

• Déshydratation et fonction rénale – des effets secondaires gastro-intestinaux graves peuvent provoquer une déshydratation et, dans de rares cas, une lésion rénale aiguë.

Le tableau général de la sécurité du rétatrutide n'est pas complètement caractérisé à la date de cette compilation car la molécule est en phase 3 de développement. Les données d'efficacité et de sécurité à long terme chez l'homme seront établies grâce aux résultats du programme TRIUMPH et aux éventuels rapports post-commercialisation ultérieurs. Pour le moment, le tableau des risques doit être interprété à la lumière de données humaines limitées.