Retatrutide 20 mg

Qu'est-ce que le retatrutid ?

Le rétatrutide (désignation de développement LY3437943) est un peptide synthétique et l'une des molécules les plus innovantes de la pharmacologie métabolique moderne. Il s’agit d’un triagoniste – une substance unique qui active simultanément trois récepteurs différents couplés aux protéines G : le récepteur GLP-1, le récepteur GIP (polypeptide inhibiteur gastrique/polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) et le récepteur du glucagon. La molécule est développée par Eli Lilly et représente un développement structurel à partir des agonistes uniques sémaglutide et liraglutide et du tirzépatide, un double agoniste.

La substance est constituée d'une chaîne peptidique de 39 acides aminés modifiée par une chaîne latérale d'acide gras C20 qui se lie à l'albumine sérique et prolonge la demi-vie plasmatique à environ six jours — une administration hebdomadaire est ainsi possible. Retatrutide est en cours de développement dans le cadre du programme de phase 3 TRIUMPH pour l'obésité, le diabète de type 2 et les conséquences cardiovasculaires. À la date de cette compilation, le retatrutid n'est enregistré auprès d'aucune autorité pharmaceutique et n'a aucune indication formelle approuvée.

Dans le programme de phase 2, dont les résultats ont été publiés en 2023 dans le New England Journal of Medicine, des doses comprises entre 1 mg et 12 mg par semaine ont été testées. La dose la plus élevée de 12 mg a montré une réduction de poids allant jusqu'à 24 pour cent à 48 semaines, parmi les résultats les plus forts rapportés pour tout traitement pharmacologique de l'obésité. Présentation 20 mg est supérieure à la dose la plus élevée formellement étudiée dans les données publiées de phase 2 ; le profil de sécurité et d'efficacité pour les doses supérieures à 12 mg est donc incomplètement caractérisé et basé en grande partie sur une extrapolation à partir de plages de doses inférieures.

Comment fonctionne le retatrutid ?

Le rétatrutide exerce son effet via l'activation simultanée de trois récepteurs, tous couplés à la protéine G, et déclenche une augmentation de l'AMPc intracellulaire via la protéine Gs. L'activation du récepteur GLP-1 provoque une sécrétion d'insuline dépendante du glucose par les cellules bêta, supprime la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, retarde la vidange gastrique et assure la médiation des signaux de satiété dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. L'activation des récepteurs GIP améliore la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et affecte de manière complémentaire le métabolisme du tissu adipeux et la régulation centrale de l'appétit.

Le troisième composant – l'activation des récepteurs du glucagon – est la caractéristique la plus distinctive. L'activation du récepteur du glucagon dans le foie stimule la gluconéogenèse et l'oxydation des graisses tout en augmentant le métabolisme énergétique. Dans la graisse brune et beige, le glucagon augmente le métabolisme basal via une régulation positive de l'expression d'UCP1. La combinaison paradoxale est équilibrée par l'activation du GLP-1 qui contrecarre la tendance hyperglycémique du composant glucagon – le résultat est une amélioration de l'homéostasie du glucose.

Aux doses les plus élevées étudiées en phase 2, les effets secondaires gastro-intestinaux et les effets de satiété dose-dépendants prédominent. Aux doses supérieures à 12 mg, ce qui est supérieur à la plage étudiée, il est raisonnable de supposer que les effets gastro-intestinaux et nerveux centraux sont plus prononcés – mais la documentation formelle provenant d'études contrôlées sur l'homme à ces niveaux fait défaut dans la littérature publiée. La demi-vie d'environ six jours est indépendante de la dose et permet une administration hebdomadaire.

Qu'est-ce que le retatrutide peut potentiellement affecter ?

Dans les études publiées de phase 1 et de phase 2 ainsi que dans la recherche préclinique, plusieurs systèmes physiologiques reviennent là où le retatrutide laisse une empreinte claire. La taille de l'effet dépend de la dose et présente une courbe continue dans la plage de doses étudiée :

• Poids corporel et composition corporelle — forte réduction de la masse grasse et du poids corporel total ; Les résultats de la phase 2 ont montré une réduction de poids allant jusqu'à 24 % à la dose étudiée la plus élevée de 12 mg à 48 semaines.

• Métabolisme énergétique et thermogenèse — l'activation des récepteurs du glucagon augmente le métabolisme basal via la thermogenèse médiée par UCP1 dans la graisse brune et beige.

• Régulation de l'appétit et satiété — l'influence centrale dans l'hypothalamus et le tronc cérébral réduit l'appétit, retarde la vidange gastrique et prolonge la sensation de satiété.

• Homéostasie du glucose – diminution des taux d'HbA1c, de glycémie à jeun et de glycémie postprandiale via la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et la sécrétion atténuée de glucagon via les cellules alpha.

• Métabolisme lipidique et stéatose hépatique — taux réduits de triglycérides et de LDL et réduction des dépôts de graisse hépatique dans les analyses exploratoires.

• Marqueurs cardiovasculaires : une diminution de la pression artérielle et une amélioration des biomarqueurs de l'inflammation ont été observés au cours de la phase 2.

Effets secondaires potentiels du rétatrutide

Le rétatrutide étant en phase 3 de développement et n'étant pas enregistré en tant que médicament, le profil de sécurité est actuellement limité aux données des essais de phase 1 et de phase 2 et aux études de phase 3 en cours. La sécurité à long terme chez l'homme n'est pas complètement caractérisée et l'expérience post-commercialisation fait défaut. Pour les doses supérieures à la plage formellement étudiée (≥12 mg), les données de sécurité sont particulièrement limitées. Le profil ci-dessous est basé sur les résultats d'études publiées et sur les profils d'innocuité établis des agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP ainsi que sur la recherche préclinique sur le composant glucagon.

• Gastro-intestinal : les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation et les douleurs abdominales sont les effets secondaires les plus courants et dépendent de la dose. À fortes doses, les symptômes peuvent être plus prononcés et prolongés.

• Pancréatite — la pancréatite aiguë est un observandum bien connu pour les médicaments à base d'incrétine ; Les données à long terme sur le rétatrutide font défaut, mais le risque est supposé être du même ordre de grandeur qu'avec les autres agonistes de la classe.

• Vésicule biliaire et voies biliaires – la lithiase biliaire et la cholécystite surviennent avec une perte de poids rapide et ont été rapportées au cours de la phase 2.

• Cellules C de la thyroïde — dans des études animales sur les agonistes du GLP-1, un cancer médullaire de la thyroïde a été observé chez le rat ; le même observandum s'applique au retatrutid et la pertinence humaine n'a pas été établie.

• Fréquence cardiaque : une certaine augmentation de la fréquence cardiaque au repos a été documentée, un effet connu d'autres médicaments à base d'incrétine et qui, à des doses élevées, peut être plus visible.

• Hypoglycémie — le risque est faible avec la monothérapie mais augmente en association avec l'insuline ou les sulfonylurées.

• Réactions locales — rougeur, démangeaisons et réactions cutanées au site d'injection.

• Déshydratation et fonction rénale – des effets secondaires gastro-intestinaux graves peuvent provoquer une déshydratation et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë, un risque qui augmente avec la dose.

Le tableau général de la sécurité du rétatrutide n'est pas complètement caractérisé à la date de cette compilation car la molécule est en phase 3 de développement. Pour les doses supérieures à la fourchette étudiée, l’incertitude est encore plus grande. Les données d'efficacité et de sécurité à long terme chez l'homme seront établies grâce aux résultats du programme TRIUMPH et aux éventuels rapports post-commercialisation ultérieurs. Pour le moment, le tableau des risques doit être interprété à la lumière de données humaines limitées.