Retatrutide 10 mg

Qu'est-ce que le retatrutid ?

Le rétatrutide (désignation de développement LY3437943) est un peptide synthétique qui appartient à une toute nouvelle classe de médicaments métaboliques, appelés triagonistes. La substance active simultanément trois récepteurs différents couplés aux protéines G : le récepteur GLP-1, le récepteur GIP (polypeptide inhibiteur gastrique/polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) et le récepteur du glucagon. La structure est basée sur les principes du tirzépatide, mais avec l'ajout d'un troisième composant agoniste qui confère à la molécule des propriétés pharmacologiques distinctes sur le métabolisme énergétique.

La molécule est développée par Eli Lilly et est constituée d'une chaîne peptidique de 39 acides aminés modifiée par une chaîne latérale d'acide gras en C20. Cette chaîne latérale se lie à l'albumine sérique et prolonge la demi-vie plasmatique jusqu'à environ six jours, permettant une administration hebdomadaire. Le retatrutide est en cours de développement dans le programme de phase 3 TRIUMPH pour les indications obésité, diabète de type 2 et conséquences cardiovasculaires. À la date de cette compilation, la substance n'est enregistrée auprès d'aucune autorité pharmaceutique et ne dispose d'aucune indication formellement approuvée.

Présentation 10 mg correspond à l'une des doses moyennes étudiées dans les essais cliniques en cours et est supérieure aux doses initiales de titration mais inférieure à la dose la plus élevée étudiée. Dans le programme de phase 2, les doses testées étaient comprises entre 1 mg et 12 mg par semaine, avec une augmentation progressive à partir d'une faible dose initiale pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux pendant la phase initiale. Les données de phase 2 publiées en 2023 dans le New England Journal of Medicine ont montré une réduction de poids allant jusqu'à 24 % à la dose la plus élevée à 48 semaines – parmi les résultats les plus solides rapportés pour tout traitement pharmacologique de l'obésité.

Comment fonctionne le retatrutid ?

Le rétatrutide exerce son effet via l'activation simultanée de trois récepteurs, tous couplés à la protéine G, et déclenche une augmentation de l'AMPc intracellulaire via la protéine Gs. L'activation du récepteur GLP-1 provoque une sécrétion d'insuline dépendante du glucose par les cellules bêta, supprime la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, retarde la vidange gastrique et assure la médiation des signaux de satiété dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. L'activation des récepteurs GIP améliore la sécrétion d'insuline et affecte de manière complémentaire le métabolisme du tissu adipeux et la régulation centrale de l'appétit.

Le troisième composant – l'activation des récepteurs du glucagon – est la caractéristique la plus distinctive. L'activation du récepteur du glucagon dans le foie stimule la gluconéogenèse et l'oxydation des graisses tout en augmentant le métabolisme énergétique. Dans les tissus thermogéniques, en particulier dans la graisse brune et beige, le glucagon augmente le métabolisme basal via une régulation positive de l'expression d'UCP1. La combinaison paradoxale de l'agonisme du glucagon et de l'agonisme du GLP-1 est contrebalancée par l'activation du GLP-1 qui contrecarre les tendances hyperglycémiques que l'activation du récepteur du glucagon seule produirait - le résultat net est une amélioration de l'homéostasie du glucose malgré la composante glucagon.

Le double effet sur l'apport énergétique (réduction de l'appétit) et la dépense énergétique (augmentation de la thermogenèse) distingue mécaniquement le retatrutide des agonistes simples et doubles. Aux doses moyennes de l'ordre de 10 mg, l'effet sur le poids et la glycémie est comparable à celui des doses de tirzépatide les plus élevées, et un effet supplémentaire est atteint aux doses de retatrutide les plus élevées étudiées. La demi-vie d'environ six jours permet une administration hebdomadaire.

Qu'est-ce que le retatrutide peut potentiellement affecter ?

Dans les études publiées de phase 1 et de phase 2 ainsi que dans la recherche préclinique, plusieurs systèmes physiologiques reviennent là où le retatrutide laisse une empreinte claire :

• Poids corporel et composition corporelle — forte réduction de la masse grasse et du poids corporel total ; les résultats de la phase 2 ont montré une réduction de poids dépendante de la dose allant jusqu'à 24 % à 48 semaines.

• Métabolisme énergétique et thermogenèse — l'activation des récepteurs du glucagon augmente le métabolisme basal via la thermogenèse médiée par UCP1 dans la graisse brune et beige.

• Régulation de l'appétit et satiété — l'influence centrale dans l'hypothalamus et le tronc cérébral réduit l'appétit, retarde la vidange gastrique et prolonge la sensation de satiété.

• Homéostasie du glucose – diminution des taux d'HbA1c, de glycémie à jeun et de glycémie postprandiale via la sécrétion d'insuline dépendante du glucose et la sécrétion atténuée de glucagon via les cellules alpha.

• Métabolisme lipidique et stéatose hépatique — taux réduits de triglycérides et de LDL et réduction des dépôts de graisse hépatique dans les analyses exploratoires.

• Marqueurs cardiovasculaires : une diminution de la pression artérielle et une amélioration des biomarqueurs de l'inflammation ont été observés au cours de la phase 2.

Effets secondaires potentiels du rétatrutide

Le rétatrutide étant en phase 3 de développement et n'étant pas enregistré en tant que médicament, le profil de sécurité est actuellement limité aux données des essais de phase 1 et de phase 2 et aux études de phase 3 en cours. La sécurité à long terme chez l'homme n'est pas complètement caractérisée et l'expérience post-commercialisation fait défaut. Le profil ci-dessous est basé sur les résultats d'études publiées et sur ce à quoi on peut s'attendre compte tenu des profils d'innocuité établis des agonistes des récepteurs GLP-1 et GIP et sur la recherche préclinique sur le composant glucagon.

• Gastro-intestinal : les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation et les douleurs abdominales sont les effets secondaires les plus courants dans les études publiées et dépendent de la dose. Les symptômes sont généralement plus prononcés pendant la phase de titration et à chaque augmentation de dose, et disparaissent avec le temps.

• Pancréatite — la pancréatite aiguë est un observandum bien connu pour les médicaments à base d'incrétine ; Les données à long terme sur le rétatrutide font défaut, mais le risque est supposé être du même ordre de grandeur qu'avec les autres agonistes de la classe.

• Vésicule biliaire et voies biliaires – la lithiase biliaire et la cholécystite surviennent avec une perte de poids rapide et ont été rapportées au cours de la phase 2.

• Cellules C de la thyroïde — dans des études animales sur les agonistes du GLP-1, un cancer médullaire de la thyroïde a été observé chez le rat ; le même observandum s'applique au retatrutid et la pertinence humaine n'a pas été établie.

• Fréquence cardiaque : une certaine augmentation de la fréquence cardiaque au repos a été documentée, une découverte connue d'autres médicaments à base d'incrétine.

• Hypoglycémie — le risque est faible avec la monothérapie mais augmente en association avec l'insuline ou les sulfonylurées.

• Réactions locales — rougeur, démangeaisons et réactions cutanées au site d'injection.

• Déshydratation et fonction rénale – des effets secondaires gastro-intestinaux graves peuvent provoquer une déshydratation et, dans de rares cas, une lésion rénale aiguë.

Le tableau général de la sécurité du rétatrutide n'est pas complètement caractérisé à la date de cette compilation car la molécule est en phase 3 de développement. Les données d'efficacité et de sécurité à long terme chez l'homme seront établies grâce aux résultats du programme TRIUMPH et aux éventuels rapports post-commercialisation ultérieurs. Pour le moment, le tableau des risques doit être interprété à la lumière de données humaines limitées.