Tirzepatide 20 mg

¿Qué es tirzepatida?

La tirzepatida es un péptido sintético con actividad incretina dual: la molécula activa tanto el receptor GIP (polipéptido inhibidor gástrico/polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) como el receptor GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) al mismo tiempo. Es una de las primeras moléculas de una nueva clase farmacológica llamada twincretinas y representa una evolución estructural de los agonistas únicos semaglutida y liraglutida. Tirzepatida consta de 39 aminoácidos en una cadena lineal, modificada con una cadena lateral de ácido graso C20 que se une a la albúmina sérica, extendiendo así la vida media plasmática a aproximadamente cinco días, un perfil farmacocinético que permite la administración semanal.

Tirzepatid fue desarrollada por Eli Lilly y la FDA la aprobó por primera vez en mayo de 2022 con el nombre comercial Mounjaro para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En noviembre de 2023, se aprobó la misma molécula con el nombre comercial Zepbound para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos con IMC ≥30 o IMC ≥27 en combinación con comorbilidades relacionadas con el peso. Poco después siguió el proceso de aprobación europea a través de la EMA. Los ensayos clínicos fundamentales forman parte del programa SURPASS (diabetes tipo 2) y del programa SURMOUNT (obesidad).

La presentación 20 mg corresponde a la dosis de mantenimiento más alta aprobada y se utiliza después de un ajuste gradual ascendente comenzando con niveles más bajos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales durante la fase inicial. El paquete está disponible en forma de plumas inyectables precargadas o viales destinados a la administración subcutánea una vez a la semana.

¿Cómo funciona la tirzepatida?

Tirzepatid se une simultáneamente a dos receptores acoplados a proteína G que son fundamentales para la homeostasis de la glucosa: el receptor GIP y el receptor GLP-1. La activación de estos receptores desencadena la formación de AMPc a través de la proteína Gs, que a su vez activa la proteína quinasa A y la señalización mediada por Epac. Los efectos son complementarios y sinérgicos en varios niveles.

En las células beta del páncreas, ambos receptores estimulan la secreción de insulina dependiente de la glucosa, es decir, la insulina se libera solo cuando el nivel de azúcar en la sangre está elevado, lo cual es una diferencia farmacocinética importante con respecto a las sulfonilureas y reduce el riesgo de hipoglucemia. La secreción de glucagón de las células alfa se amortigua a través del receptor GLP-1, lo que contribuye a reducir el azúcar en sangre en ayunas. En el estómago, la activación del receptor GLP-1 ralentiza el vaciado gástrico, lo que reduce los picos de glucosa posprandial y contribuye a la saciedad temprana.

La influencia del sistema nervioso central es fundamental para la reducción de peso. Los receptores GLP-1 y GIP en el hipotálamo, en el núcleo del tracto solitario y en el área postrema median las señales de saciedad y suprimen el apetito. El sistema de recompensa del cerebro también se ve afectado de manera que se reducen los antojos de alimentos particularmente ricos en energía. En estudios comparativos, el doble agonismo ha producido un mayor efecto tanto sobre la HbA1c como sobre el peso corporal que los agonistas simples, un hallazgo que se interpreta como una sinergia entre las dos vías del receptor.

¿Qué puede afectar potencialmente la tirzepatida?

En los estudios farmacológicos de los programas SURPASS y SURMOUNT, así como en los datos poscomercialización, reaparecen varios sistemas fisiológicos en los que tirzepatida deja huella:

• Homeostasis de la glucosa: niveles reducidos de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial a través de la secreción de insulina dependiente de glucosa y supresión de la producción de glucagón.

• Peso corporal y composición corporal: fuertes reducciones en la masa grasa y el peso corporal total, documentadas entre el 15 y el 22 por ciento en las dosis más altas estudiadas en SURMOUNT-1.

• Regulación del apetito y saciedad: la influencia central en el hipotálamo y el tronco del encéfalo reduce el apetito, retrasa el vaciado gástrico y prolonga la sensación de saciedad.

• Metabolismo de los lípidos: disminución de los niveles de triglicéridos, LDL y colesterol total y aumento de HDL en estudios clínicos.

• Presión arterial y marcadores cardiovasculares: reducción moderada de la presión arterial, así como mejora en algunos biomarcadores inflamatorios y cardiovasculares documentados en estudios de seguimiento en curso.

• Función hepática y renal: en análisis exploratorios se ha observado una esteatosis reducida en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y una mejor albuminuria en la nefropatía diabética incipiente.

Posibles efectos secundarios de tirzepatida

El perfil de efectos secundarios de tirzepatida se ha documentado ampliamente en los programas SURPASS y SURMOUNT, así como en los informes posteriores a la comercialización después de su introducción en 2022. El perfil está dominado por efectos secundarios gastrointestinales, principalmente durante la fase de ajuste ascendente, y generalmente disminuye con el tiempo. Se producen efectos secundarios más raros pero graves que requieren atención durante el seguimiento clínico.

• Gastrointestinales: los efectos secundarios más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal. Los síntomas suelen ser más pronunciados durante las primeras semanas y con cada aumento de dosis, y disminuyen en intensidad con el tiempo.

• Pancreatitis: se ha informado pancreatitis aguda. El aumento del riesgo es pequeño, pero su aparición es una observación central en el tratamiento, especialmente en pacientes con pancreatitis previa o enfermedad de cálculos biliares.

• Vesícula biliar y vías biliares: se han documentado colelitiasis y colecistitis, probablemente relacionadas con la rápida pérdida de peso en lugar de un efecto molecular directo.

• Células C de tiroides: en estudios con animales, se ha observado cáncer medular de tiroides en ratas, lo que justifica precaución con los tumores de células C en humanos, aunque la relevancia en humanos es cuestionable.

• Hipoglucemia: el riesgo es bajo con la monoterapia, pero aumenta significativamente en combinación con insulina o sulfonilureas, por lo que es necesario ajustar la dosis del tratamiento adicional.

• Reacciones locales: enrojecimiento, picazón y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, generalmente leves y transitorias.

• Deshidratación y función renal: los efectos secundarios gastrointestinales graves y prolongados pueden causar deshidratación y, en casos raros, afectación renal aguda, principalmente en personas predispuestas.

• Efectos visuales: la retinopatía diabética puede empeorar temporalmente con un control rápido de la glucosa, un fenómeno también documentado con otros fármacos eficaces para reducir la glucosa.

El cuadro general de efectos secundarios de tirzepatida (efectos gastrointestinales, reacciones raras pero graves en el páncreas y el tracto biliar, así como un riesgo teórico de tumor de células C) significa que el uso clínico se basa en una estrecha monitorización de los síntomas, el desarrollo del peso y los parámetros de laboratorio relevantes (HbA1c, estado lipídico, función hepática y renal, calcitonina en personas en riesgo).