Semaglutide 8 mg

¿Qué es la semaglutida?

La semaglutida es un péptido sintético que pertenece a la clase de agonistas del receptor GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón) y pertenece a las moléculas más estudiadas en la farmacología metabólica moderna. Es un análogo estructural de la hormona GLP-1 humana endógena, modificada con tres cambios clave: el aminoácido en la posición 8 se cambia de alanina a ácido α-aminoisobutírico para proteger contra la degradación por la enzima DPP-4, se une un diácido de ácido graso C18 a través de un espaciador para permitir una fuerte unión a la albúmina sérica, y el aminoácido en la posición 34 se cambia de lisina a arginina. El resultado de las modificaciones es una vida media plasmática muy larga de aproximadamente 165 horas, correspondiente a aproximadamente una semana, lo que permite la administración semanal.

La semaglutida fue desarrollada por Novo Nordisk y la FDA la aprobó por primera vez en diciembre de 2017 con el nombre comercial Ozempic para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En junio de 2021, se aprobó la misma molécula en una dosis más alta bajo el nombre comercial Wegovy para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en adultos. En 2019 se aprobó una preparación oral, Rybelsus, para la diabetes tipo 2, el único agonista oral de GLP-1 disponible comercialmente que supera con éxito la degradación gastrointestinal mediante el uso del potenciador de la absorción SNAC. Los ensayos clínicos fundamentales forman parte del programa SUSTAIN (diabetes tipo 2), el programa STEP (obesidad) y el ensayo SELECT (resultados cardiovasculares en sujetos obesos).

Presentación 8 mg corresponde a una concentración farmacéutica de uso frecuente en viales y plumas multidosis destinados a la administración subcutánea. La dosis semanal real durante el tratamiento es más baja (entre 0,25 mg y 2,4 mg por semana dependiendo de la indicación y la fase de aumento de dosis) y, por lo tanto, la cantidad total en un frasco es suficiente para varias semanas de uso.

¿Cómo actúa la semaglutida?

La semaglutida se une selectivamente al receptor GLP-1, un receptor acoplado a la proteína G expresado en las células beta pancreáticas, las células alfa, las células parietales gástricas, las células del músculo cardíaco y varios centros del cerebro, especialmente en el hipotálamo y el tronco del encéfalo. La unión activa la proteína Gs, que aumenta el AMPc intracelular y, por lo tanto, activa la proteína quinasa A y la señalización mediada por Epac.

La secreción de insulina dependiente de glucosa se estimula en las células beta, es decir, la insulina se libera solo cuando los niveles de azúcar en sangre están elevados, lo que reduce el riesgo de hipoglucemia en comparación con las sulfonilureas o la insulina exógena. Se suprime la secreción de glucagón de las células alfa, lo que contribuye aún más a la homeostasis de la glucosa mediante la reducción de la producción hepática de glucosa. En el estómago se ralentiza el vaciado gástrico, lo que retrasa la absorción de hidratos de carbono y reduce los picos de glucosa posprandiales.

La influencia del sistema nervioso central es fundamental para la reducción de peso. Los receptores GLP-1 en el núcleo arcuato del hipotálamo, en el núcleo del tracto solitario y en el área postrema median las señales de saciedad y suprimen el apetito. El sistema de recompensa del cerebro, incluido el tegmento ventral y el núcleo accumbens, se ve afectado de manera que reduce los antojos de alimentos particularmente ricos en energía y alcohol, un hallazgo que ha impulsado estudios exploratorios sobre la adicción al alcohol. Los efectos cardiovasculares directos, documentados en el ensayo SELECT, incluyen una reducción de la inflamación en la pared vascular, una disminución de la presión arterial y una mejora de los parámetros endoteliales.

¿Qué puede afectar potencialmente la semaglutida?

En los estudios farmacológicos de los programas SUSTAIN, STEP y SELECT, así como en extensos informes poscomercialización, reaparecen varios sistemas fisiológicos en los que la semaglutida deja una huella clara:

• Homeostasis de la glucosa: niveles reducidos de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial a través de la secreción de insulina dependiente de glucosa y supresión de la producción de glucagón.

• Peso corporal y composición corporal: reducción de la masa grasa y del peso corporal total, documentada como aproximadamente un 15 por ciento con la dosis más alta aprobada de 2,4 mg por semana en el PASO-1.

• Regulación del apetito y saciedad: la influencia central en el hipotálamo y el tronco del encéfalo reduce el apetito, retrasa el vaciado gástrico y prolonga la sensación de saciedad.

• Función cardiovascular: en el ensayo SELECT se documentó una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares importantes en sujetos obesos no diabéticos, uno de los hallazgos más importantes de su clase.

• Metabolismo de los lípidos: disminución de los niveles de triglicéridos, LDL y colesterol total y aumento de HDL en estudios clínicos.

• Función hepática y renal: se ha documentado una reducción de la esteatosis hepática en la enfermedad del hígado graso no alcohólico y una mejora de la albuminuria en la nefropatía diabética.

Posibles efectos secundarios de la semaglutida

El perfil de efectos secundarios de semaglutida se ha documentado ampliamente en los programas SUSTAIN, STEP y SELECT, así como en los informes poscomercialización desde 2017. El perfil está dominado por efectos secundarios gastrointestinales, especialmente durante la fase de aumento de dosis. Se producen efectos secundarios más raros pero graves que requieren atención durante el seguimiento clínico.

• Gastrointestinales: los efectos secundarios más comunes son náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal. Los síntomas suelen ser más pronunciados durante las primeras semanas y con cada aumento de dosis, y disminuyen en intensidad con el tiempo.

• Pancreatitis: se ha informado pancreatitis aguda. El aumento del riesgo es pequeño, pero su aparición es una observación clave, especialmente en personas con pancreatitis previa o enfermedad de cálculos biliares.

• Vesícula biliar y vías biliares: se han documentado colelitiasis y colecistitis, probablemente relacionadas con la rápida pérdida de peso en lugar de un efecto molecular directo.

• Células C de tiroides: en estudios con animales, se ha observado cáncer medular de tiroides en ratas, lo que justifica precaución con los tumores de células C en humanos, aunque la relevancia en humanos es cuestionable.

• Hipoglucemia: el riesgo es bajo con la monoterapia, pero aumenta significativamente en combinación con insulina o sulfonilureas, por lo que es necesario ajustar la dosis del tratamiento adicional.

• Deshidratación y función renal: los efectos secundarios gastrointestinales graves y prolongados pueden causar deshidratación y, en casos raros, lesión renal aguda.

• Reacciones locales: enrojecimiento, picazón y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, generalmente leves y transitorias.

El cuadro general de efectos secundarios de la semaglutida (efectos gastrointestinales, reacciones raras pero graves en el páncreas y el tracto biliar y un riesgo teórico de tumor de células C) significa que el uso clínico requiere una estrecha monitorización de los síntomas, el desarrollo del peso y los parámetros de laboratorio relevantes (HbA1c, estado de lípidos, función hepática y renal).