Retatrutide 5 mg

¿Qué es retatrutid?

Retatrutida (designación de desarrollo LY3437943) es un péptido sintético y una de las moléculas más innovadoras de la farmacología metabólica moderna. La sustancia es un llamado triagonista: una única molécula que activa simultáneamente tres receptores diferentes acoplados a la proteína G: el receptor GLP-1, el receptor GIP (polipéptido inhibidor gástrico/polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) y el receptor de glucagón. El diseño es una evolución estructural de los agonistas únicos semaglutida y liraglutida y del agonista dual tirzepatida, y tiene como objetivo combinar el efecto anabólico y termogénico de la activación del receptor de glucagón con los efectos anorexígenos e insulinotrópicos ya establecidos del agonismo de GLP-1 y GIP.

Retatrutide es desarrollado por Eli Lilly y consiste en una cadena peptídica de 39 aminoácidos modificada con una cadena lateral de ácido graso C20 que se une a la albúmina sérica y extiende la vida media plasmática a aproximadamente seis días. La molécula se encuentra en la fase 3 de desarrollo del programa TRIUMPH para las indicaciones de obesidad (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3), diabetes tipo 2 (TRIUMPH-DM) y resultados cardiovasculares (TRIUMPH-OUTCOMES). A la fecha de esta compilación, retatrutida no está registrada ante ninguna autoridad farmacéutica y no tiene ninguna indicación formal aprobada.

Los datos de la fase 2 publicados en 2023 en el New England Journal of Medicine mostraron una reducción de peso de hasta un 24 por ciento con la dosis más alta estudiada de 12 mg a las 48 semanas, los resultados más sólidos informados para cualquier tratamiento farmacológico de la obesidad hasta la fecha. La presentación 5 mg corresponde a una de las dosis estudiadas en ensayos clínicos.

¿Cómo funciona retatrutid?

La retatrutida ejerce su efecto mediante la activación simultánea de tres receptores, todos ellos acoplados a la proteína G, y desencadenan un aumento del AMPc intracelular a través de la proteína Gs. La activación del receptor GLP-1 provoca la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta, suprime la secreción de glucagón por las células alfa, retrasa el vaciado gástrico y media las señales de saciedad en el hipotálamo y el tronco del encéfalo. La activación del receptor GIP mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa y se ha demostrado que afecta el metabolismo del tejido adiposo y la regulación central del apetito de manera complementaria.

El tercer componente, la activación del receptor de glucagón, es lo que distingue más claramente a la retatrutida de los fármacos incretinales anteriores. La activación del receptor de glucagón en el hígado estimula la gluconeogénesis y la oxidación de grasas al tiempo que aumenta el metabolismo energético. En los tejidos termogénicos, especialmente en la grasa marrón y beige, el glucagón aumenta el metabolismo basal mediante la regulación positiva de la expresión de UCP1. La combinación paradójica de agonismo de glucagón y agonismo de GLP-1 se equilibra con la activación de GLP-1, que contrarresta las tendencias hiperglucémicas que produciría la activación del receptor de glucagón por sí sola; el resultado neto es una mejor homeostasis de la glucosa a pesar del componente de glucagón.

El doble efecto sobre la ingesta energética (reducción del apetito) y el gasto energético (aumento de la termogénesis) produce en investigaciones preclínicas y clínicas una mayor pérdida de peso que la que logran los agonistas simples o dobles. La vida media de aproximadamente seis días permite una administración semanal.

¿Qué puede afectar potencialmente la retatrutida?

En los estudios publicados de fase 1 y 2, así como en la investigación preclínica, varios sistemas fisiológicos regresan donde retatrutida deja una huella clara:

• Peso y composición corporal: fuerte reducción de la masa grasa y del peso corporal total; Los resultados de la fase 2 mostraron una reducción de peso de hasta un 24 por ciento con la dosis más alta a las 48 semanas.

• Metabolismo energético y termogénesis: la activación del receptor de glucagón aumenta el metabolismo basal a través de la termogénesis mediada por UCP1 en la grasa marrón y beige.

• Regulación del apetito y saciedad: la influencia central en el hipotálamo y el tronco del encéfalo reduce el apetito, retrasa el vaciado gástrico y prolonga la sensación de saciedad.

• Homeostasis de la glucosa: niveles reducidos de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial a través de la secreción de insulina dependiente de glucosa y secreción atenuada de glucagón a través de las células alfa; lo que se obtiene es un mejor control de la glucosa a pesar del componente glucagón.

• Metabolismo de lípidos y esteatosis hepática: niveles reducidos de triglicéridos y LDL y reducción de la deposición de grasa hepática en análisis exploratorios.

• Marcadores cardiovasculares: en la fase 2 se ha observado una reducción de la presión arterial y una mejora de los biomarcadores de inflamación.

Posibles efectos secundarios de retatrutida

Dado que la retatrutida se encuentra en la fase 3 de desarrollo y no está registrada como medicamento, el perfil de seguridad se limita actualmente a los datos de los ensayos de fase 1 y 2 y a los estudios de fase 3 en curso. La seguridad a largo plazo en humanos no está completamente caracterizada y se carece de experiencia poscomercialización. El siguiente perfil se basa en los resultados de estudios publicados y en lo que se puede esperar dados los perfiles de seguridad establecidos de los agonistas de los receptores GLP-1 y GIP y en la investigación preclínica sobre el componente glucagón.

• Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal son los efectos secundarios más comunes en los estudios publicados. Los síntomas suelen ser más pronunciados durante la fase de aumento de la dosis y desaparecen con el tiempo.

• Pancreatitis: la pancreatitis aguda es un fenómeno bien conocido para los medicamentos a base de incretina; Faltan datos a largo plazo sobre retatrutida, pero se supone que el riesgo es del mismo orden de magnitud que con los agonistas de GLP-1 y GIP.

• Vesícula biliar y vías biliares: la colelitiasis y la colecistitis ocurren con una pérdida rápida de peso y se han informado en la fase 2.

• Células C de tiroides: en estudios con animales con agonistas de GLP-1, se ha observado cáncer medular de tiroides en ratas; el mismo observandum se aplica a retatrutid y no se ha establecido su relevancia humana.

• Frecuencia cardíaca: se ha documentado cierto aumento en la frecuencia cardíaca en reposo, un hallazgo conocido de otros medicamentos a base de incretinas.

• Hipoglucemia: el riesgo es bajo con monoterapia, pero aumenta en combinación con insulina o sulfonilureas.

• Reacciones locales: enrojecimiento, picazón y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección.

• Deshidratación y función renal: los efectos secundarios gastrointestinales graves pueden causar deshidratación y, en casos raros, lesión renal aguda.

El panorama general de seguridad de retatrutida no está completamente caracterizado en la fecha de esta compilación porque la molécula se encuentra en la fase 3 de desarrollo. Los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en humanos se establecerán a través de los resultados del programa TRIUMPH y los posibles informes posteriores a la comercialización. Por el momento, el panorama de riesgos debe interpretarse a la luz de datos humanos limitados.