Retatrutide 20 mg

¿Qué es retatrutid?

Retatrutida (designación de desarrollo LY3437943) es un péptido sintético y una de las moléculas más innovadoras de la farmacología metabólica moderna. Es un triagonista, una sustancia única que activa simultáneamente tres receptores diferentes acoplados a la proteína G: el receptor GLP-1, el receptor GIP (polipéptido inhibidor gástrico/polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y el receptor de glucagón. La molécula está siendo desarrollada por Eli Lilly y representa un desarrollo estructural de los agonistas simples semaglutida y liraglutida y del agonista dual tirzepatida.

La sustancia consiste en una cadena peptídica de 39 aminoácidos modificada con una cadena lateral de ácido graso C20 que se une a la albúmina sérica y extiende la vida media plasmática a aproximadamente seis días; por lo tanto, es posible la administración semanal. Retatrutida se está desarrollando en la fase 3 del programa TRIUMPH para la obesidad, la diabetes tipo 2 y los resultados cardiovasculares. A la fecha de esta compilación, retatrutida no está registrada ante ninguna autoridad farmacéutica y no tiene ninguna indicación formal aprobada.

En el programa de fase 2, cuyos resultados se publicaron en 2023 en el New England Journal of Medicine, se probaron dosis entre 1 mg y 12 mg por semana. La dosis más alta de 12 mg mostró una reducción de peso de hasta un 24 por ciento a las 48 semanas, uno de los resultados más sólidos informados para cualquier tratamiento farmacológico para la obesidad. La presentación de 20 mg está por encima de la dosis más alta estudiada formalmente en los datos publicados de la fase 2; por lo tanto, el perfil de seguridad y eficacia para dosis superiores a 12 mg no está completamente caracterizado y se basa en gran medida en la extrapolación de rangos de dosis más bajos.

¿Cómo funciona retatrutid?

La retatrutida ejerce su efecto mediante la activación simultánea de tres receptores, todos ellos acoplados a la proteína G, y desencadenan un aumento del AMPc intracelular a través de la proteína Gs. La activación del receptor GLP-1 provoca la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta, suprime la secreción de glucagón por las células alfa, retrasa el vaciamiento gástrico y media las señales de saciedad en el hipotálamo y el tronco del encéfalo. La activación del receptor GIP mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa y afecta el metabolismo del tejido adiposo y la regulación central del apetito de forma complementaria.

El tercer componente, la activación del receptor de glucagón, es la característica más distintiva. La activación del receptor de glucagón en el hígado estimula la gluconeogénesis y la oxidación de grasas al tiempo que aumenta el metabolismo energético. En la grasa marrón y beige, el glucagón aumenta el metabolismo basal mediante la regulación positiva de la expresión de UCP1. La combinación paradójica se equilibra con la activación de GLP-1, que contrarresta la tendencia hiperglucémica del componente glucagón: el resultado neto es una mejora de la homeostasis de la glucosa.

En las dosis más altas estudiadas en la fase 2, predominan los efectos secundarios gastrointestinales y los efectos de saciedad dependientes de la dosis. En dosis superiores a 12 mg, que está por encima del rango estudiado, es razonable suponer que los efectos gastrointestinales y nerviosos centrales son más pronunciados, pero en la literatura publicada falta documentación formal de estudios controlados en humanos a estos niveles. La vida media de aproximadamente seis días es independiente de la dosis y hace posible la administración semanal.

¿Qué puede afectar potencialmente la retatrutida?

En los estudios publicados de fase 1 y fase 2, así como en la investigación preclínica, varios sistemas fisiológicos regresan donde la retatrutida deja una huella clara. El tamaño del efecto depende de la dosis y muestra una curva continua dentro del rango de dosis estudiado:

• Peso y composición corporal: fuerte reducción de la masa grasa y del peso corporal total; Los resultados de la fase 2 mostraron una reducción de peso de hasta un 24 por ciento con la dosis más alta estudiada de 12 mg a las 48 semanas.

• Metabolismo energético y termogénesis: la activación del receptor de glucagón aumenta el metabolismo basal a través de la termogénesis mediada por UCP1 en la grasa marrón y beige.

• Regulación del apetito y saciedad: la influencia central en el hipotálamo y el tronco del encéfalo reduce el apetito, retrasa el vaciado gástrico y prolonga la sensación de saciedad.

• Homeostasis de la glucosa: niveles reducidos de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial a través de la secreción de insulina dependiente de glucosa y secreción atenuada de glucagón a través de las células alfa.

• Metabolismo de lípidos y esteatosis hepática: niveles reducidos de triglicéridos y LDL y reducción de la deposición de grasa hepática en análisis exploratorios.

• Marcadores cardiovasculares: en la fase 2 se ha observado una reducción de la presión arterial y una mejora de los biomarcadores de inflamación.

Posibles efectos secundarios de retatrutida

Dado que la retatrutida se encuentra en la fase 3 de desarrollo y no está registrada como medicamento, el perfil de seguridad se limita actualmente a los datos de los ensayos de fase 1 y 2 y a los estudios de fase 3 en curso. La seguridad a largo plazo en humanos no está completamente caracterizada y se carece de experiencia poscomercialización. Para dosis superiores al rango estudiado formalmente (≥12 mg), los datos de seguridad son particularmente limitados. El siguiente perfil se basa en los resultados de estudios publicados y en los perfiles de seguridad establecidos de los agonistas de los receptores GLP-1 y GIP, así como en investigaciones preclínicas sobre el componente glucagón.

• Gastrointestinales: las náuseas, los vómitos, la diarrea, el estreñimiento y el dolor abdominal son los efectos secundarios más comunes y dependen de la dosis. En dosis altas, los síntomas pueden ser más pronunciados y prolongados.

• Pancreatitis: la pancreatitis aguda es un fenómeno bien conocido para los medicamentos a base de incretina; Faltan datos a largo plazo sobre retatrutida, pero se supone que el riesgo es del mismo orden de magnitud que con otros agonistas de esta clase.

• Vesícula biliar y vías biliares: la colelitiasis y la colecistitis ocurren con una pérdida rápida de peso y se han informado en la fase 2.

• Células C de tiroides: en estudios con animales con agonistas de GLP-1, se ha observado cáncer medular de tiroides en ratas; el mismo observandum se aplica a retatrutid y no se ha establecido su relevancia humana.

• Frecuencia cardíaca: se ha documentado cierto aumento en la frecuencia cardíaca en reposo, un efecto conocido de otros medicamentos a base de incretinas y que en dosis altas puede ser más notorio.

• Hipoglucemia: el riesgo es bajo con monoterapia, pero aumenta en combinación con insulina o sulfonilureas.

• Reacciones locales: enrojecimiento, picazón y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección.

• Deshidratación y función renal: los efectos secundarios gastrointestinales graves pueden causar deshidratación y, en casos raros, insuficiencia renal aguda, un riesgo que aumenta con la dosis.

El panorama general de seguridad de retatrutida no está completamente caracterizado en la fecha de esta compilación porque la molécula se encuentra en la fase 3 de desarrollo. Para dosis superiores al rango estudiado, la incertidumbre es aún mayor. Los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en humanos se establecerán a través de los resultados del programa TRIUMPH y los posibles informes posteriores a la comercialización. Por el momento, el panorama de riesgos debe interpretarse a la luz de datos humanos limitados.