Retatrutide 10 mg

¿Qué es retatrutid?

Retatrutida (designación de desarrollo LY3437943) es un péptido sintético que pertenece a una clase completamente nueva de fármacos metabólicos: los llamados triagonistas. La sustancia activa simultáneamente tres receptores acoplados a proteína G diferentes: el receptor GLP-1, el receptor GIP (polipéptido inhibidor gástrico/polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y el receptor de glucagón. La estructura se basa en los principios de la tirzepatida, pero con la adición de un tercer componente agonista que confiere a la molécula distintas propiedades farmacológicas sobre el metabolismo energético.

La molécula está siendo desarrollada por Eli Lilly y consta de una cadena peptídica de 39 aminoácidos modificada con una cadena lateral de ácido graso C20. Esta cadena lateral se une a la albúmina sérica y extiende la vida media plasmática a aproximadamente seis días, lo que permite la administración semanal. Retatrutida se está desarrollando en el programa de fase 3 TRIUMPH para las indicaciones de obesidad, diabetes tipo 2 y resultados cardiovasculares; en la fecha de esta compilación, la sustancia no está registrada ante ninguna autoridad farmacéutica y carece de una indicación formalmente aprobada.

La presentación 10 mg corresponde a una de las dosis medias estudiadas en ensayos clínicos en curso y está por encima de las dosis iniciales de aumento pero por debajo del nivel de dosis más alto estudiado. En el programa de fase 2, las dosis probadas estuvieron entre 1 mg y 12 mg por semana, con un ajuste gradual a partir de una dosis inicial baja para reducir los efectos secundarios gastrointestinales durante la fase inicial. Los datos de la fase 2 publicados en 2023 en el New England Journal of Medicine mostraron una reducción de peso de hasta un 24 por ciento con la dosis más alta a las 48 semanas, uno de los resultados más sólidos informados para cualquier tratamiento farmacológico para la obesidad.

¿Cómo funciona retatrutid?

La retatrutida ejerce su efecto mediante la activación simultánea de tres receptores, todos ellos acoplados a la proteína G, y desencadenan un aumento del AMPc intracelular a través de la proteína Gs. La activación del receptor GLP-1 provoca la secreción de insulina dependiente de glucosa por parte de las células beta, suprime la secreción de glucagón por las células alfa, retrasa el vaciamiento gástrico y media las señales de saciedad en el hipotálamo y el tronco del encéfalo. La activación del receptor GIP mejora la secreción de insulina y afecta el metabolismo del tejido adiposo y la regulación central del apetito de forma complementaria.

El tercer componente, la activación del receptor de glucagón, es la característica más distintiva. La activación del receptor de glucagón en el hígado estimula la gluconeogénesis y la oxidación de grasas al tiempo que aumenta el metabolismo energético. En los tejidos termogénicos, especialmente en la grasa marrón y beige, el glucagón aumenta el metabolismo basal mediante la regulación positiva de la expresión de UCP1. La combinación paradójica de agonismo de glucagón y agonismo de GLP-1 se equilibra con la activación de GLP-1, que contrarresta las tendencias hiperglucémicas que produciría la activación del receptor de glucagón por sí sola; el resultado neto es una mejor homeostasis de la glucosa a pesar del componente de glucagón.

El efecto dual sobre la ingesta de energía (reducción del apetito) y el gasto de energía (aumento de la termogénesis) distingue mecánicamente a la retatrutida de los agonistas simples y duales. En dosis medias, en el rango de 10 mg, el efecto sobre el peso y la glucosa es comparable al de las dosis más altas de tirzepatida, y se alcanza un efecto adicional con las dosis más altas de retatrutida estudiadas. La vida media de aproximadamente seis días hace posible la administración semanal.

¿Qué puede afectar potencialmente la retatrutida?

En los estudios publicados de fase 1 y 2, así como en la investigación preclínica, varios sistemas fisiológicos regresan donde retatrutida deja una huella clara:

• Peso y composición corporal: fuerte reducción de la masa grasa y del peso corporal total; los resultados de la fase 2 mostraron una reducción de peso dependiente de la dosis de hasta un 24 por ciento a las 48 semanas.

• Metabolismo energético y termogénesis: la activación del receptor de glucagón aumenta el metabolismo basal a través de la termogénesis mediada por UCP1 en la grasa marrón y beige.

• Regulación del apetito y saciedad: la influencia central en el hipotálamo y el tronco del encéfalo reduce el apetito, retrasa el vaciado gástrico y prolonga la sensación de saciedad.

• Homeostasis de la glucosa: niveles reducidos de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial a través de la secreción de insulina dependiente de glucosa y secreción atenuada de glucagón a través de las células alfa.

• Metabolismo de lípidos y esteatosis hepática: niveles reducidos de triglicéridos y LDL y reducción de la deposición de grasa hepática en análisis exploratorios.

• Marcadores cardiovasculares: en la fase 2 se ha observado una reducción de la presión arterial y una mejora de los biomarcadores de inflamación.

Posibles efectos secundarios de retatrutida

Dado que la retatrutida se encuentra en la fase 3 de desarrollo y no está registrada como medicamento, el perfil de seguridad se limita actualmente a los datos de los ensayos de fase 1 y 2 y a los estudios de fase 3 en curso. La seguridad a largo plazo en humanos no está completamente caracterizada y se carece de experiencia poscomercialización. El siguiente perfil se basa en los resultados de estudios publicados y en lo que se puede esperar dados los perfiles de seguridad establecidos de los agonistas de los receptores GLP-1 y GIP y en la investigación preclínica sobre el componente glucagón.

• Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal son los efectos secundarios más comunes en los estudios publicados y dependen de la dosis. Los síntomas suelen ser más pronunciados durante la fase de aumento de dosis y con cada aumento de dosis, y desaparecen con el tiempo.

• Pancreatitis: la pancreatitis aguda es un fenómeno bien conocido para los medicamentos a base de incretina; Faltan datos a largo plazo sobre retatrutida, pero se supone que el riesgo es del mismo orden de magnitud que con otros agonistas de esta clase.

• Vesícula biliar y vías biliares: la colelitiasis y la colecistitis ocurren con una pérdida rápida de peso y se han informado en la fase 2.

• Células C de tiroides: en estudios con animales con agonistas de GLP-1, se ha observado cáncer medular de tiroides en ratas; el mismo observandum se aplica a retatrutid y no se ha establecido su relevancia humana.

• Frecuencia cardíaca: se ha documentado cierto aumento en la frecuencia cardíaca en reposo, un hallazgo conocido de otros medicamentos a base de incretinas.

• Hipoglucemia: el riesgo es bajo con monoterapia, pero aumenta en combinación con insulina o sulfonilureas.

• Reacciones locales: enrojecimiento, picazón y reacciones cutáneas en el lugar de la inyección.

• Deshidratación y función renal: los efectos secundarios gastrointestinales graves pueden causar deshidratación y, en casos raros, lesión renal aguda.

El panorama general de seguridad de retatrutida no está completamente caracterizado en la fecha de esta compilación porque la molécula se encuentra en la fase 3 de desarrollo. Los datos de eficacia y seguridad a largo plazo en humanos se establecerán a través de los resultados del programa TRIUMPH y los posibles informes posteriores a la comercialización. Por el momento, el panorama de riesgos debe interpretarse a la luz de datos humanos limitados.